Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aflegan 7,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące ambroksolu chlorowodorku zawartego w produkcie Aflegan (7,5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) wykazały niski wskaźnik toksyczności ostrej. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym ambroksolu chlorowodorku w różnych dawkach nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych (NOAEL). Badania te przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt laboratoryjnych:²

• Myszy – dawka 150 mg/kg mc./dobę przez 4 tygodnie
• Szczury – dawka 50 mg/kg mc./dobę przez 52 i 78 tygodni
• Króliki – dawka 40 mg/kg mc./dobę przez 26 tygodni
• Psy – dawka 10 mg/kg mc./dobę przez 52 tygodnie

W trakcie przeprowadzonych badań nie ustalono narządów docelowych dla toksycznego działania ambroksolu chlorowodorku.³

Toksyczność po podaniu dożylnym

Przeprowadzono również 4-tygodniowe badania toksyczności ambroksolu chlorowodorku podawanego w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej na dobę. Badania te wykonano na dwóch gatunkach zwierząt:⁴

• Szczury – dawki 4, 16 i 64 mg/kg mc./dobę
• Psy – dawki 45, 90 i 120 mg/kg mc./dobę

Wyniki tych badań nie wykazały ciężkich miejscowych ani ogólnoustrojowych działań toksycznych, włączając w to zmiany histopatologiczne. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter przemijający.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej ambroksolu chlorowodorku przeprowadzono analizując jego potencjalne działanie embriotoksyczne, teratogenne oraz wpływ na płodność i rozwój około- i pourodzeniowy.⁶

Nie wykazano embriotoksycznego ani teratogennego działania ambroksolu chlorowodorku podawanego doustnie w dawkach do 3000 mg/kg mc./dobę szczurom i do 200 mg/kg mc./dobę królikom. Dawki do 500 mg/kg mc./dobę nie powodowały zaburzeń płodności samic i samców szczurów.⁷

W badaniu wpływu na około- i pourodzeniowy rozwój szczurów, dawka 50 mg/kg mc./dobę została określona jako NOAEL (największa dawka, po podaniu której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego).⁸

Natomiast ambroksolu chlorowodorek w dawce 500 mg/kg mc./dobę powodował nieznaczną toksyczność zarówno dla samic, jak i ich potomstwa, co manifestowało się opóźnionym przyrostem masy ciała oraz zmniejszoną liczebnością miotu.⁹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności ambroksolu chlorowodorku zarówno in vitro, jak i in vivo:¹⁰

• Badania in vitro:
  • Test Amesa – brak działania mutagennego
  • Test aberracji chromosomów – brak działania mutagennego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy – brak działania mutagennego

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało mutagennego działania ambroksolu chlorowodorku.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości ambroksolu chlorowodorku podawanego w pożywieniu na dwóch gatunkach gryzoni:¹²

• Myszy – dawki 50, 200 i 800 mg/kg mc./dobę przez 105 tygodni
• Szczury – dawki 65, 250 i 1000 mg/kg mc./dobę przez 116 tygodni

W żadnym z tych badań nie wykazano rakotwórczego działania ambroksolu chlorowodorku, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek leku.¹³