Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Meaxin 400 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa imatynibu

Bezpieczeństwo stosowania imatynibu poddano szczegółowej ocenie w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te umożliwiły charakterystykę profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed jej zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały wpływ imatynibu na kilka układów narządów. U szczurów, psów i małp zaobserwowano zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów zmianom tym towarzyszyły nieprawidłowości w szpiku kostnym.²

Wątroba okazała się głównym narządem docelowym toksycznego działania imatynibu u szczurów i psów. U obu gatunków zaobserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Co istotne, nie stwierdzono istotnych zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano znacznie poważniejsze zmiany – ciężkie uszkodzenie wątroby z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz hiperplazją przewodów żółciowych.³

U małp po dwutygodniowym podawaniu imatynibu zaobserwowano uszkodzenie nerek charakteryzujące się ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i nefrozą cewek nerkowych. U części zwierząt stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów po podaniu dawki ≥6 mg/kg przez 13 tygodni obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez towarzyszących zmian biochemicznych w surowicy krwi i moczu.⁴

Długotrwałe podawanie imatynibu wiązało się ze zwiększeniem częstości zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), ustalono na 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zaobserwowano także, że imatynib powodował pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u badanych zwierząt.⁵

Genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego imatynibu w testach in vitro i in vivo:

• Badania in vitro z użyciem komórek bakteryjnych (test Amesa) – wynik negatywny
• Badania in vitro z użyciem komórek ssaków (chłoniak mysi) – wynik negatywny
• Test mikrojądrowy in vivo u szczurów – wynik negatywny
• Badanie in vitro z użyciem komórek jajnika chomika chińskiego – wynik pozytywny, wykazano działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej

Należy zaznaczyć, że dwa z 27 produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, wykazały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z tych produktów pośrednich wykazał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁶

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu imatynibu na płodność u zwierząt laboratoryjnych wykazały szereg istotnych efektów:

U samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz obniżenie odsetka ruchliwych plemników. Ta dawka jest porównywalna z maksymalną zalecaną dawką kliniczną (800 mg na dobę) po przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnych efektów nie stwierdzono przy dawkach ≤20 mg/kg. U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.⁷

Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib od 14. dnia przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Jednak po podaniu wyższej dawki 60 mg/kg u samic szczurów zaobserwowano istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Tego typu zmian nie obserwowano przy dawkach ≤20 mg/kg.⁸

Badania przed- i pourodzeniowego rozwoju

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów po podaniu dawki 45 mg/kg mc. na dobę stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży. Po zastosowaniu tej samej dawki zaobserwowano zwiększoną liczbę urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. a 4. dniem po porodzie. U potomstwa (pokolenie F1) otrzymującego tę samą dawkę stwierdzono zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania oraz nieznaczne zmniejszenie liczby młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka.⁹

Badania wykazały, że płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, jednak stwierdzono zwiększenie liczby resorpcji i zmniejszenie liczby żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg/dobę. Dawka NOEL (poziom bez obserwowanych działań) zarówno dla matek potomstwa, jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁰

Działanie teratogenne

Imatynib wykazał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg, co jest porównywalne z maksymalną dawką kliniczną (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zaobserwowane działania teratogenne obejmowały:

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklinę mózgową
• Nieobecność lub redukcję kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Warto podkreślić, że działania teratogennego nie obserwowano przy dawkach ≤30 mg/kg.¹¹

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na młodych, rozwijających się szczurach (od 10 do 70 dnia po porodzie) nie wykazano nowych narządów docelowych toksycznego działania imatynibu w porównaniu z narządami docelowymi zidentyfikowanymi u dorosłych szczurów. Jednak zaobserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka przy ekspozycji wynoszącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Dodatkowo stwierdzono zwiększoną śmiertelność u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹²

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano dawki 15, 30 i 60 mg/kg/dobę, stwierdzono statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg/dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg/dobę. Badania histopatologiczne martwych zwierząt wykazały, że główną przyczyną śmierci lub powodem uśmiercenia była kardiomiopatia (u szczurów obu płci), przewlekła postępująca choroba nerek (u samic) oraz brodawczak gruczołu napletkowego.¹³

Narządami docelowymi zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.¹⁴

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano już po podaniu dawki 30 mg/kg/dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg na dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m²/dobę. Dawka NOEL (bez objawów działań niepożądanych) dla tych zmian wynosiła 15 mg/kg/dobę.¹⁵

Przy dawce 60 mg/kg/dobę odnotowano występowanie:

• Gruczolaka/raka nerek
• Brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej
• Gruczolakoraka jelita cienkiego
• Gruczolaków przytarczyc
• Łagodnych i złośliwych guzów rdzenia nadnerczy
• Brodawczaków/raków dna żołądka

Dawka ta stanowiła odpowiednio około 1,7- lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci i młodzieży (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc. na dobę. Dla tych zmian poziom NOEL wynosił 30 mg/kg/dobę.¹⁶

Należy podkreślić, że mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.¹⁷

Do zmian nienowotworowych, które nie były obserwowane we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, trzustce, narządach układu wewnątrzwydzielniczego i zębach. Najistotniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, które u niektórych zwierząt prowadziły do objawów niewydolności serca.¹⁸

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje potencjalne zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.¹⁹