Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Farmakokinetyka imatynibu została dokładnie zbadana w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano zarówno w początkowej fazie podawania leku (po 1 dniu), jak i po osiągnięciu stanu równowagi (po 7 lub 28 dniach stosowania). Badania wykazały przewidywalny i liniowy przebieg parametrów farmakokinetycznych, co czyni imatynib lekiem o stabilnych właściwościach farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym – średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 98%. Warto zauważyć, że mimo wysoce efektywnego wchłaniania, obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w wartościach AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Spożywanie wysokotłuszczowego posiłku podczas przyjmowania leku wywiera jedynie minimalny wpływ na jego wchłanianie, powodując niewielkie zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o 11%, wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) o 1,5 godziny oraz nieznaczne (7,4%) zmniejszenie pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wcześniejszych zabiegów operacyjnych w obrębie przewodu pokarmowego na absorpcję imatynibu.²

Dystrybucja

W badaniach in vitro przy stężeniach imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza. Głównym białkiem wiążącym jest albumina oraz kwaśna alfa-glikoproteina, a w mniejszym stopniu lipoproteina. To silne wiązanie z białkami osocza stanowi istotny czynnik wpływający na dystrybucję leku w organizmie oraz jego interakcje z innymi substancjami.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty w badaniach in vitro. Jednak ekspozycja na ten metabolit jest znacznie niższa – AUC metabolitu w osoczu stanowi zaledwie 16% wartości AUC samego imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalne do związku macierzystego. Łącznie imatynib i jego N-demetylowy metabolit odpowiadają za około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), pozostała część radioaktywności pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach.⁴

Badania in vitro wykazały, że enzym CYP3A4 odgrywa kluczową rolę w biotransformacji imatynibu. Z leków, które potencjalnie mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, jedynie erytromycyna (IC50=50 μM) i flukonazol (IC50=118 μM) wykazują hamujący wpływ na metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne.⁵

Imatynib sam jest inhibitorem konkurencyjnym izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, co wykazano w badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów. Wartości stałej inhibicji (Ki) w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynoszą odpowiednio 27 μmol/l dla CYP2C9, 7,5 μmol/l dla CYP2D6 i 7,9 μmol/l dla CYP3A4/5. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, istnieje teoretycznie możliwość zahamowania metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem, które są metabolizowane przez CYP2D6 lub CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu na drodze konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta wartość Ki jest jednak znacznie wyższa niż oczekiwane stężenia imatynibu w osoczu pacjentów, co sugeruje, że interakcje po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem są mało prawdopodobne.⁶

Eliminacja

Na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki jest wykrywane w ciągu 7 dni – głównie w kale (68%) oraz w moczu (13%). W formie niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu, z czego 5% z moczem i 20% z kałem, pozostałą część stanowią metabolity. Ten profil eliminacji wskazuje na istotną rolę wątroby i przewodu pokarmowego w usuwaniu leku z organizmu.⁷

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka w populacji ogólnej

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Odnotowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC przy zwiększaniu dawki w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Przy wielokrotnym podawaniu nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce imatynibu, natomiast kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z GIST

U pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5-krotnie większa niż obserwowana u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Wstępna analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z GIST wykazała trzy istotne klinicznie czynniki wpływające na parametry farmakokinetyczne imatynibu:

• Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f)
• Zwiększony poziom krwinek białych prowadził do obniżenia klirensu (CL/f)
• Stężenie bilirubiny miało statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu

Zależności te nie są jednak wystarczająco silne, aby stanowiły podstawę do rutynowej modyfikacji dawkowania. Istotny jest fakt, że u pacjentów z GIST przerzuty nowotworowe w wątrobie mogą potencjalnie prowadzić do niewydolności tego narządu i w konsekwencji zmniejszać metabolizm imatynibu.⁹

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z CML wykazała kilka istotnych czynników wpływających na farmakokinetykę imatynibu:

• Wpływ wieku: stwierdzono niewielki wpływ wieku pacjentów na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat), jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego
• Wpływ masy ciała: u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, natomiast u pacjentów o masie 100 kg wzrasta do 11,8 l/h. Te różnice nie są jednak na tyle znaczące, aby wymagały dostosowania dawki w zależności od masy ciała
• Wpływ płci: nie stwierdzono wpływu płci pacjentów na właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Powyższe dane wskazują na stosunkowo niewielką zmienność parametrów farmakokinetycznych imatynibu w zależności od cech demograficznych pacjentów, co potwierdza przewidywalność profilu farmakokinetycznego leku.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Imatynib po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży był szybko wchłaniany, podobnie jak u dorosłych pacjentów. Badania farmakokinetyczne wykazały, że dawki w zakresie 260-340 mg/m² powierzchni ciała (pc.) u dzieci i młodzieży zapewniały ekspozycję równoważną tej, jaką uzyskuje się u dorosłych przy dawkach 400-600 mg. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację leku po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹¹

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) potwierdziła, że:

• Klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.)
• Po uwzględnieniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne (wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała) nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib
• Ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (maksymalnie 400 mg) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (maksymalnie 600 mg) jest porównywalna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących imatynib w dawce odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę

Te dane farmakokinetyczne wskazują, że dawkowanie oparte na powierzchni ciała jest odpowiednią strategią u dzieci i młodzieży, zapewniającą ekspozycję porównywalną do tej u dorosłych.¹²

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, co jest istotną informacją w kontekście pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większą całkowitą ekspozycję na lek w osoczu – wzrost średnio 1,5- do 2-krotny w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększenie to jest związane z 1,5-krotnym wzrostem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka silnie wiążącego imatynib. Ponieważ imatynib jest wydalany przez nerki tylko w nieznacznym stopniu, klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Wyniki analizy farmakokinetycznej wskazują na istnienie znacznych różnic międzyosobniczych w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Co istotne, średnia ekspozycja na imatynib nie wykazuje jednak istotnego wzrostu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością tego narządu. Sugeruje to, że zaburzenia funkcji wątroby do umiarkowanego stopnia nie wpływają znacząco na biodostępność i klirens imatynibu.¹⁴