Specjalne ostrzeżenia
Meaxin

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Meaxin

Podczas stosowania imatynibu w postaci tabletek powlekanych Meaxin 400 mg należy zachować szczególną uwagę ze względu na liczne potencjalne zagrożenia oraz konieczność monitorowania pacjentów. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które powinny być brane pod uwagę przez personel medyczny przepisujący ten lek.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku Meaxin z następującymi substancjami ze względu na możliwe interakcje:

• Inhibitory proteazy
• Azolowe leki przeciwgrzybicze
• Niektóre antybiotyki makrolidowe
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna)
• Warfaryna i inne pochodne kumaryny²

Jednoczesne podawanie imatynibu z lekami indukującymi enzym CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może znacząco obniżać ekspozycję na imatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem.³

Niedoczynność tarczycy

W trakcie leczenia imatynibem odnotowano przypadki kliniczne niedoczynności tarczycy u pacjentów po tyreoidektomii, którym podawano zastępczo lewotyroksynę. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Toksyczność dla wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować:

• Obraz krwi obwodowej
• Aktywność enzymów wątrobowych⁵

Należy pamiętać, że pacjenci z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do zaburzenia jej czynności.⁶

Podczas terapii imatynibem obserwowano przypadki:

• Uszkodzenia wątroby
• Niewydolności wątroby
• Martwicy wątroby⁷

W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapeutykami w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Dlatego należy dokładnie monitorować czynność wątroby przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby.⁸

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) przyjmujących imatynib występuje znacznego stopnia zatrzymanie płynów, które może się manifestować jako:

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze
• Powierzchowny obrzęk⁹

Zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała wymaga dokładnej analizy i w razie konieczności zastosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby przypadków zatrzymania płynów u:

• Pacjentów w podeszłym wieku
• Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie¹⁰

Pacjenci z chorobami serca

Należy uważnie monitorować pacjentów:

• Z chorobami serca
• Z czynnikami ryzyka niewydolności serca
• Z niewydolnością nerek w wywiadzie¹¹

Wszyscy pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi wskazującymi na niewydolność serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i odpowiedniego leczenia.¹²

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w mięśniu sercowym, pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory były związane z degranulacją komórek HES po rozpoczęciu leczenia imatynibem. Stan ten jest potencjalnie odwracalny po:

• Zastosowaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym
• Wdrożeniu środków podtrzymujących krążenie
• Czasowym odstawieniu imatynibu¹³

Ze względu na sporadycznie zgłaszane działania niepożądane ze strony serca po zastosowaniu imatynibu, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią imatynibem u pacjentów z HES/CEL (przewlekła białaczka eozynofilowa).¹⁴

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD)

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z:

• HES/CEL
• MDS/MPD związanymi z dużym stężeniem eozynofilów¹⁵

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć:

1. Przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem
2. Wykonanie echokardiogramu
3. Oznaczenie stężenia troponiny w surowicy¹⁶

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.¹⁷

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia.¹⁸

Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.¹⁹

Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka (tzw. żołądka arbuzowatego, ang. gastric antral vascular ectasia – GAVE), które jest rzadką przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.²⁰

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome – TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się:

• Wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia
• Leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego²¹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do:

• Ostrej niewydolności wątroby
• Piorunującego zapalenia wątroby
• Przeszczepienia wątroby
• Zgonu pacjenta²²

Z tego powodu u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem Meaxin. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.²³

Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem Meaxin, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.²⁴

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak:

• Odzież ochronna
• Preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)²⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy – TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu Meaxin. Jeśli u pacjenta otrzymującego Meaxin wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą:

• Aktywność ADAMTS13
• Oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13²⁶

Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Meaxin nie należy wznawiać.²⁷

Badania diagnostyczne i monitorowanie pacjentów

U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać:

• Pełne badanie krwi²⁸

Leczenie imatynibem pacjentów z CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W przypadku wystąpienia cytopenii można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w charakterystyce produktu leczniczego.²⁹

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa-kwaśniej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.³¹

Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.³²

Dzieci i młodzież

Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży otrzymujących imatynib przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL.³³

Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem.³⁴

Informacje dodatkowe

Meaxin zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵