hipoteza Knudsona
Hipoteza Knudsona, znana również jako hipoteza „dwóch uderzeń”, została sformułowana przez Alfreda Knudsona w 1971 roku na podstawie analizy statystycznej przypadków siatkówczaka (retinoblastoma). Zgodnie z tą hipotezą, rozwój wielu nowotworów wymaga dwóch niezależnych mutacji genetycznych w tej samej komórce.
W przypadku nowotworów dziedzicznych, pierwsza mutacja jest już obecna w komórkach germinalnych i przekazywana jest potomstwu jako cecha dziedziczna. Druga mutacja pojawia się somatycznie w trakcie życia osobnika, co znacznie przyspiesza rozwój nowotworu. Tłumaczy to wcześniejsze występowanie i wieloogniskowość nowotworów u pacjentów z predyspozycją genetyczną.
W nowotworach sporadycznych (niedziedzionych) obie mutacje muszą wystąpić somatycznie w tej samej komórce, co jest zdarzeniem statystycznie rzadszym i tłumaczy późniejsze występowanie tych nowotworów. Hipoteza Knudsona przyczyniła się do odkrycia genów supresorowych (antyonkogenów), takich jak RB1 w przypadku siatkówczaka.
Współczesne badania pokazują, że mechanizm „dwóch uderzeń” dotyczy wielu nowotworów związanych z genami supresorowymi, chociaż w przypadku bardziej złożonych nowotworów może być wymagana większa liczba mutacji. Hipoteza ta stanowi fundamentalną koncepcję w onkologii molekularnej i genetyce nowotworów.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Rodzinna polipowatość gruczolakowata – Patofizjologia i mechanizm
Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) to autosomalnie dominujący zespół genetyczny, spowodowany mutacją germinalną w genie supresorowym APC na chromosomie 5q21-q22, prowadzący do rozwoju setek do tysięcy gruczolaków w jelicie grubym i odbytnicy. Mutacje APC powodują utratę funkcji białka APC, co zaburza regulację szlaku Wnt i prowadzi do akumulacji β-kateniny, stymulując proliferację komórek i hamując apoptozę. Proces nowotworzenia przebiega zgodnie z hipotezą „dwóch uderzeń” Knudsona, gdzie mutacja germinalna jest uzupełniana somatyczną inaktywacją drugiego allelu APC, co inicjuje rozwój licznych gruczolaków. Dalsze mutacje somatyczne, m.in. w genach KRAS i TP53, przyspieszają progresję do raka jelita grubego, który u nieleczonych pacjentów rozwija się zwykle przed 40. rokiem życia. W patogenezie FAP obserwuje się także niestabilność chromosomową (CIN), odróżniającą ją od innych dziedzicznych zespołów raka jelita grubego, takich jak zespół Lyncha. Fenotypowa zmienność choroby koreluje z lokalizacją mutacji w genie APC, a także z obecnością zmian pozajelitowych, np. przerostu nabłonka barwnikowego siatkówki (CHRPE) czy guzów desmoidalnych.
apoptoza, beta-katenina, cyklooksygenaza, ekspresja genów, gen supresorowy APC, gruczolak, guz desmoidalny, hipoteza Knudsona, kolektomia profilaktyczna, kwas arachidonowy, kwas obeticholowy, mutacja germinalna, niestabilność chromosomowa, niestabilność mikrosatelitarna, niesteroidowy lek przeciwzapalny, polipowatość związana z MUTYH, proteasom, rak jelita grubego, rodzinna polipowatość gruczolakowata, sekwencja gruczolak-rak, szlak mTOR, szlak sygnałowy Wnt, zespół Lyncha