Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma

Produkty lecznicze zawierające sytagliptynę i chlorowodorek metforminy poddano licznym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły szczegółowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania poszczególnych substancji czynnych oraz ich kombinacji. Poniżej przedstawiono dostępne dane przedkliniczne z uwzględnieniem badań toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Badania toksyczności z zastosowaniem terapii skojarzonej

Badania przedkliniczne obejmowały ocenę toksyczności terapii skojarzonej zawierającej obie substancje czynne. W 16-tygodniowych badaniach na psach, które otrzymywały albo samą metforminę, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowych efektów toksycznych wynikających z terapii skojarzonej. W tych badaniach poziom NOEL (poziom niewywołujący obserwowalnych efektów) określono przy narażeniu na sytagliptynę około 6 razy przekraczającym ekspozycję u człowieka oraz przy narażeniu na metforminę około 2,5 razy większym niż ekspozycja kliniczna u człowieka.²

Badania toksyczności sytagliptyny

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny obejmowały badania na różnych gatunkach zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem toksyczności układowej, potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.³

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach na gryzoniach obserwowano hepatotoksyczność i nefrotoksyczność sytagliptyny przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie wyższym od klinicznego nie stwierdzono żadnych niekorzystnych efektów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.⁴

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie poziom narażenia klinicznego. W 14-tygodniowym badaniu nie wykryto żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie przewyższającym ekspozycję u ludzi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁵

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, zaobserwowano przemijające objawy fizyczne wskazujące na neurotoksyczność, takie jak:⁶

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych wykryto nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie około 23-krotnie przekraczające ekspozycję kliniczną. Przy narażeniu 6-krotnie wyższym od klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

Badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego sytagliptyny. W badaniach rakotwórczości na myszach nie stwierdzono działania kancerogennego. U szczurów natomiast zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi.⁸

Wykazano korelację między hepatotoksycznością a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym nie obserwowano działania, stanowił 19-krotność ekspozycji klinicznej), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój prenatalny sytagliptyny

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów, którym podawano lek przed i podczas okresu parzenia się. Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów również nie wykazały żadnych działań niepożądanych.¹⁰

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu ponad 29-krotnie większym niż ekspozycja kliniczna. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji przekraczającej 29-krotnie narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Badania dotyczące przenikania sytagliptyny do mleka wykazały, że substancja ta przenika w znacznych ilościach do mleka karmiących samic szczurów, przy wskaźniku mleko/osocze wynoszącym 4:1.¹²

Badania toksyczności metforminy

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metforminy, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹³

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Z analizy wszystkich dostępnych danych przedklinicznych wynika, że zarówno sytagliptyna, jak i metformina wykazują korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem bezpieczeństwa. Toksyczność obserwowano jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne dawki stosowane u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego. Badania terapii skojarzonej nie ujawniły dodatkowego działania toksycznego, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma zawierającego 50 mg sytagliptyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy.¹⁴