Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma, będący skojarzeniem sytagliptyny i metforminy, wykazuje biorównoważność w porównaniu do równoczesnego podawania obu składników w postaci oddzielnych tabletek, co potwierdzono w badaniach z udziałem osób zdrowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. W przypadku dawki 100 mg, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą leku jest brak wpływu posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę sytagliptyny, co pozwala na jej stosowanie niezależnie od posiłków. AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki, natomiast dla Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki (wzrost Cmax był większy, a C24h mniejszy niż zależny od dawki).²

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg, średnia objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna cechuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny stanowi tylko 38%.³

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w jej eliminacji. Zdecydowana większość leku (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny, jedynie około 16% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 ani induktorem CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie metabolizmu.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny praktycznie cała dawka (100%) jest eliminowana w ciągu jednego tygodnia, głównie z moczem (87%) i częściowo z kałem (13%). Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalny stopień kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/min. Eliminacja następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wykazały niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje na to, że może być ona słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁵

Charakterystyka farmakokinetyczna w specjalnych grupach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.⁶

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono specjalne badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Dla pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 ml/min) zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawki. Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 7

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>8}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek nie jest wymagane. Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II, wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co nie jest uznawane za klinicznie istotne.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2 po podaniu dawek pojedynczych wynoszących 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, AUC sytagliptyny w osoczu skorygowane względem dawki było o około 18% niższe niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 10

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza populacyjna danych z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹¹

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax zostaje osiągnięty w czasie 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po podaniu doustnym niewchłonięta frakcja leku, odzyskana z kału, stanowi 20-30% dawki.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po 24-48 godzinach i na ogół nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹²

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie metforminy jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji leku. Średnia objętość pozornej dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 L.¹³

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.¹⁴

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>15}