Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma jest złożonym lekiem przeciwcukrzycowym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej złożonych doustnych leków hipoglikemizujących (kod ATC: A10BD07). Zawiera dwie substancje aktywne o uzupełniających się mechanizmach działania, które zapewniają efektywną kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny chlorowodorek (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów).¹

Sytagliptyna – mechanizm działania

Sytagliptyny chlorowodorek jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), podawanym doustnie w leczeniu cukrzycy typu 2. Należy do grupy substancji określanych jako wzmacniacze działania inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch głównych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią element endogennego układu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP nasilają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 redukuje wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie dochodzi do wzmożonego uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4, który w stężeniach terapeutycznych nie hamuje pokrewnych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego różni się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy oraz analogów amyliny.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny

W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała korzystny wpływ na kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Monoterapia sytagliptyną prowadziła do istotnej redukcji stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo obserwowano już po 3 tygodniach, czyli w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru. Częstość występowania hipoglikemii podczas leczenia sytagliptyną była porównywalna z placebo. Nie zaobserwowano również przyrostu masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowych. Dodatkowo, stwierdzono poprawę wartości markerów czynności komórek beta, takich jak wskaźnik HOMA-β (model oceny homeostazy), stosunek stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywność komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁵

Badania kliniczne terapii skojarzonej

Sytagliptyna z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do już prowadzonej terapii metforminą. Dołączenie sytagliptyny do metforminy prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemicznych w porównaniu do grupy placebo. Zmiany masy ciała względem wartości wyjściowych były zbliżone w grupie leczonej sytagliptyną i w grupie otrzymującej placebo. Także częstość występowania hipoglikemii była porównywalna w obu grupach.⁶

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo, dotyczącym leczenia początkowego, oceniano terapię skojarzoną sytagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę). Terapia skojarzona prowadziła do istotnej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Redukcja masy ciała u pacjentów leczonych kombinacją sytagliptyny z metforminą była porównywalna do obserwowanej w grupie otrzymującej jedynie metforminę lub placebo, podczas gdy u pacjentów leczonych tylko sytagliptyną nie odnotowano zmian masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁷

Sytagliptyna z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano efektywność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dołączonej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do kombinacji glimepirydu i metforminy poskutkowało istotną poprawą parametrów glikemicznych. U pacjentów otrzymujących sytagliptynę zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała o 1,1 kg w porównaniu z grupą placebo.⁸

Sytagliptyna z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W badaniu trwającym 26 tygodni, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dołączenia sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do kombinacji pioglitazonu i metforminy prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowej była podobna w grupie leczonej sytagliptyną i w grupie placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu porównywanych grupach.⁹

Sytagliptyna z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dołączenia sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (co najmniej 1500 mg). U pacjentów stosujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę. Według danych uzyskanych od 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę, dodanie sytagliptyny do insuliny prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono istotnych zmian masy ciała względem wartości wyjściowych.¹⁰