Lenalidomide Pharmascience
Kapsułki twarde, 7,5 mg
Preparat zawiera substancję czynną lenalidomid w różnych dawkach, dostępną w formie twardych kapsułek zawierających także laktozę i barwniki spożywcze. Stosuje się go w leczeniu szpiczaka mnogiego zarówno u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych, jak i u tych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Lek znajduje również zastosowanie w terapii zespołów mielodysplastycznych z izolowaną delecją 5q oraz w leczeniu chłoniaka grudkowego w połączeniu z rytuksymabem. Jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych pacjentów wymagających specjalistycznej opieki onkologicznej.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Interakcje leku
Lenalidomid wykazuje istotne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, które mają kluczowe znaczenie w terapii pacjentów, zwłaszcza ze szpiczakiem mnogim. Szczególną uwagę należy zwrócić na zwiększone ryzyko zakrzepicy przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z deksametazonem oraz lekami wpływającymi na erytropoezę i hormonalną terapią zastępczą, co wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia i rozważenia profilaktyki przeciwzakrzepowej. Lenalidomid nie indukuje enzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5) i nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w monoterapii, jednak deksametazon, będący słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, może zmniejszać ich efektywność, co wymaga stosowania dodatkowych metod antykoncepcji. W badaniach farmakokinetycznych lenalidomid w dawce 10 mg/dobę nie wpływał na R- i S-warfarynę (po pojedynczej dawce 25 mg), ale ze względu na możliwy wpływ deksametazonu na metabolizm warfaryny, zaleca się ścisłe monitorowanie INR.
Interakcje z digoksyną wykazały wzrost jej stężenia w osoczu o 14% (po pojedynczej dawce 0,5 mg) podczas stosowania lenalidomidu 10 mg/dobę, co wymaga monitorowania poziomu digoksyny ze względu na wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie statyn i lenalidomidu zwiększa ryzyko rabdomiolizy, dlatego konieczna jest kontrola kliniczna i monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej, zwłaszcza w początkowym okresie terapii. Deksametazon w dawce 40 mg/dobę nie wpływa istotnie na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg/dobę). Lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jej inhibitorem, a inhibitory P-gp (chinidyna, temsyrolimus) nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na jego farmakokinetykę. Spożycie alkoholu podczas terapii lenalidomidem może nasilać działania niepożądane ze strony OUN i wątroby, dlatego zaleca się ograniczenie alkoholu i edukację pacjentów w tym zakresie.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Interakcje leku – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg
chinidyna, digoksyna, doustny środek antykoncepcyjny, działanie niepożądane, enzymy CYP, erytropoeza, glikoproteina p, hepatotoksyczność, hormonalna terapia zastępcza, indeks terapeutyczny, induktor CYP3A4, inhibitor glikoproteiny p, INR, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, kinaza kreatynowa, lenalidomid, ośrodkowy układ nerwowy, parametry krzepnięcia, powikłania zakrzepowe, profilaktyka przeciwzakrzepowa, rabdomioliza, statyna, szpiczak mnogi, temsyrolimus, warfaryna, zakrzepica -
Profil bezpieczeństwa leku
Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet karmiących ze względu na brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki oraz potencjalne ryzyko dla dziecka. U pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza powyżej 75 lat, konieczne jest zachowanie ostrożności podczas doboru dawki i monitorowania działań niepożądanych, które mogą być cięższe i prowadzić do przerwania terapii. W przypadku zaburzeń czynności nerek, szczególnie umiarkowanych, ciężkich oraz w krańcowym stadium niewydolności, wymagana jest modyfikacja dawki i ścisła kontrola funkcji nerek, natomiast u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami zaleca się ostrożność i monitorowanie. Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki, co uzasadnia konieczność dostosowania terapii w tych grupach.
Podczas stosowania lenalidomidu należy zachować ostrożność w kontekście funkcji wątroby, gdyż odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne, oraz nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych, które zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Szczególnie istotne jest monitorowanie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby lub stosujących leki hepatotoksyczne. Lenalidomid może powodować objawy takie jak zmęczenie, zawroty głowy, senność i niewyraźne widzenie, co wymaga zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Brak jest danych dotyczących interakcji lenalidomidu z alkoholem, dlatego nie wydano specjalnych zaleceń w tym zakresie.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg
-
Przedawkowanie
Przedawkowanie lenalidomidu, szczególnie przy dawkach ≥150 mg, wiąże się z istotnym ryzykiem hematologicznej toksyczności, obejmującej mielosupresję, neutropenię, trombocytopenię oraz w skrajnych przypadkach pancytopenię (dawki ≥400 mg). Objawy te wynikają z zahamowania funkcji szpiku kostnego i mogą prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zwiększone ryzyko infekcji i krwawień. W badaniach klinicznych odnotowano stosowanie dawek do 150 mg w badaniach wielokrotnych oraz nawet do 400 mg w badaniach z pojedynczą dawką, co stanowi istotny punkt odniesienia dla oceny toksyczności i ryzyka przedawkowania.
Postępowanie w przypadku przedawkowania lenalidomidu polega na natychmiastowym zaprzestaniu podawania leku oraz ścisłym monitorowaniu parametrów hematologicznych, w tym morfologii krwi z rozmazem, liczby płytek krwi i parametrów krzepnięcia. Leczenie wspomagające obejmuje podawanie czynników wzrostu (G-CSF) przy mielosupresji, przetoczenia koncentratu płytek krwi w trombocytopenii oraz koncentratu krwinek czerwonych w ciężkiej anemii. Profilaktyka przeciwinfekcyjna oraz intensywne nawadnianie pacjenta są kluczowe. Brak specyficznej odtrutki oraz ograniczone dane dotyczące eliminacji leku przez hemodializę podkreślają konieczność wczesnej interwencji i monitorowania w celu minimalizacji powikłań.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg
anemia, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynniki wzrostu, elementy morfotyczne krwi, hemodializa, koncentrat krwinek czerwonych, koncentrat płytek krwi, lenalidomid, mielosupresja, morfologia krwi, neutrofil, neutropenia, pancytopenia, parametry krzepnięcia, płytki krwi, pozaustrojowe oczyszczanie krwi, profilaktyka przeciwinfekcyjna, szpik kostny, toksyczność hematologiczna, trombocytopenia -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomid wykazuje istotne działanie teratogenne potwierdzone w badaniach na modelach przedklinicznych, w tym u małp (dawki 0,5–4 mg/kg mc./dobę) oraz królików (3–20 mg/kg mc./dobę), gdzie obserwowano liczne wady wrodzone, takie jak atrezja odbytu, deformacje kończyn, brak płata środkowego płuc oraz zmiany w narządach wewnętrznych. W badaniach toksyczności ostrej minimalne dawki letalne u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg mc./dobę, co wskazuje na wysoki margines bezpieczeństwa względem dawek terapeutycznych u ludzi. W toksyczności przewlekłej u małp dawki 4–6 mg/kg mc./dobę indukowały ciężkie objawy, w tym śmiertelność i krwotoki wielonarządowe, natomiast dawki 1–2 mg/kg mc./dobę powodowały łagodne, odwracalne zmiany hematologiczne i atrofie układu chłonnego, przy czym dawka 1 mg/kg mc./dobę odpowiada ekspozycji terapeutycznej u ludzi.
Badania mutagenności lenalidomidu, przeprowadzone in vitro i in vivo, nie wykazały działania genotoksycznego ani mutagennego na poziomie genowym i chromosomalnym, co jest istotne dla oceny bezpieczeństwa terapeutycznego. Wartość NOAEL u szczurów ustalono poniżej 75 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 25-krotnie wyższą ekspozycję niż u ludzi, wskazując na znaczny margines bezpieczeństwa dla działań nieembriologicznych. Ze względu na potwierdzone ryzyko teratogenności, konieczne jest bezwzględne unikanie stosowania lenalidomidu w ciąży oraz ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych podczas terapii, zwłaszcza biorąc pod uwagę obserwowane zmiany hematologiczne u małp przy dawkach odpowiadających ekspozycji u ludzi.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia układu chłonnego, dawka letalna, działanie mutagenne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, karcynogenność, komórki mieloidalne, krwinka biała, krwinka czerwona, krwotok wielonarządowy, lenalidomid, mikrojąderko komórkowe, mineralizacja miedniczek nerkowych, mutagenność, oligodaktylia, pęcherzyk żółciowy, płat środkowy płuca, płytka krwi, polidaktylia, potencjał genotoksyczny, przepona, szpik kostny, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, układ hematopoetyczny, wada wrodzona, wada wrodzona kończyny -
Skład i postać leku
Lenalidomide Pharmascience jest dostępny w formie twardych kapsułek o siedmiu dawkach: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oraz 25 mg lenalidomidu. Każda dawka charakteryzuje się unikatowym składem substancji pomocniczych, w tym laktozy (od 53,5 mg do 214 mg) oraz barwników takich jak czerwieni Allura AC (E129), żółcieni pomarańczowej (E110) czy tartrazyny (E102), których ilości są precyzyjnie określone i różnią się w zależności od dawki. Kapsułki zawierają również celulozę mikrokrystaliczną, kroskarmelozę sodową i magnezu stearynian, a ich otoczki różnią się składem barwników, co umożliwia wizualną identyfikację i minimalizuje ryzyko pomyłek. Produkt jest pakowany w blistry PVC/ACLAR/Aluminium, dostępne w opakowaniach po 7 lub 21 kapsułek, z okresem ważności 3 lata i bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania.
Ze względu na teratogenne działanie lenalidomidu, kapsułek nie wolno otwierać ani łamać, aby uniknąć narażenia na substancję czynną. W przypadku kontaktu proszku z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem. Personel medyczny i opiekunowie powinni stosować rękawiczki jednorazowe podczas manipulacji lekiem, a po ich zdjęciu dokładnie myć ręce. Kobiety w ciąży lub podejrzewające ciążę nie powinny mieć kontaktu z produktem. Niewykorzystane resztki leku należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Unikalny wygląd kapsułek (różne kolory wieczek i korpusów oraz nadruki) ułatwia identyfikację poszczególnych dawek i zwiększa bezpieczeństwo stosowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg
celuloza mikrokrystaliczna, czerwień Allura, działanie teratogenne, glikol propylenowy, kapsułki twarde, kroskarmeloza sodowa, laktoza, lenalidomid, magnezu stearynian, nietolerancja substancji, substancje pomocnicze, szelak, tartrazyna, tytanu dwutlenek, żelatyna, żelaza tlenek czarny, żółcień pomarańczowa -
Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomid, będący pochodną talidomidu, wykazuje silne działanie teratogenne, co wymaga ścisłego przestrzegania programu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję co najmniej 4 tygodnie przed, w trakcie oraz 4 tygodnie po zakończeniu terapii, a także poddawać się regularnym testom ciążowym o czułości ≥25 mIU/ml co 4 tygodnie. Mężczyźni stosujący lenalidomid powinni używać prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub potencjalnie płodnymi przez cały okres leczenia i 7 dni po jego zakończeniu. Lenalidomid wiąże się z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, takich jak neutropenia, trombocytopenia, zawały mięśnia sercowego, żylna i tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie płucne oraz reakcje alergiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Monitorowanie morfologii krwi jest zalecane przed leczeniem, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni, a następnie co miesiąc.
Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza i chłoniakiem grudkowym wymagają szczególnej uwagi ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza (TLS) i reakcji typu „tumour flare” (TFR), zwłaszcza przy masywnych zmianach nowotworowych (≥5 cm lub ≥7 cm). Lenalidomid może powodować również powikłania wątrobowe, w tym ostre niewydolności, oraz zwiększać ryzyko reaktywacji wirusów, takich jak HBV i wirus półpaśca, co wymaga odpowiedniego monitorowania i profilaktyki. Istotne jest także ryzyko rozwoju drugich nowotworów pierwotnych (SPM), zwłaszcza hematologicznych, szczególnie u pacjentów po wcześniejszym leczeniu melfalanem lub przeszczepieniu komórek macierzystych. U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi z delecją 5q ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej wynosi od 3,6% do 38,6% w ciągu 2 lat, zależnie od obecności mutacji TP53 i zmian cytogenetycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie funkcji wątroby, układu krwiotwórczego oraz objawów neurologicznych, w tym podejrzenia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Lenalidomide Pharmascience
agenezja macicy, badanie neurologiczne, chłoniak grudkowy, chłoniak z komórek płaszcza, cholestatyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, drugi nowotwór pierwotny, działanie teratogenne, lenalidomid, mutacja genu TP53, nadciśnienie płucne, neutropenia, nietolerancja galaktozy, obrzęk naczynioruchowy, ostra białaczka szpikowa, płyn mózgowo-rdzeniowy, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, potencjał teratogenny, Program Zapobiegania Ciąży, przedwczesna niewydolność jajników, reakcja anafilaktyczna, reakcja polekowa z eozynofilią, reakcja typu tumour flare, reaktywacja wirusa półpaśca, sterylizacja przez podwiązanie jajowodów, szpiczak mnogi, talidomid, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, toksyczna nekroliza naskórka, trombocytopenia, wirus zapalenia wątroby typu B, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, zespół mielodysplastyczny, zespół rozpadu guza, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Turnera, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa -
Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomid, klasyfikowany jako lek immunosupresyjny (kod ATC: L04AX04), wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne. Jego mechanizm opiera się na wiązaniu z białkiem cereblon, co prowadzi do ubikwitynacji i degradacji czynników transkrypcyjnych Aiolos i Ikaros w komórkach limfatycznych, wywołując cytotoksyczność i modulację układu immunologicznego. Lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworowych, zwłaszcza w szpiczaku mnogim, chłoniaku grudkowym oraz w komórkach z delecją 5q w zespole mielodysplastycznym. Dodatkowo zwiększa liczbę i aktywność komórek NK, T i NKT, wzmacnia efekt ADCC w terapii skojarzonej z rytuksymabem, wykazuje działanie antyangiogenne oraz proerytropoetyczne, a także hamuje produkcję cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-6.
Skuteczność lenalidomidu potwierdzono w licznych badaniach klinicznych fazy II i III, obejmujących pacjentów z nowo rozpoznanym i nawrotowym szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakami nieziarniczymi. W badaniach CALGB 100104 i IFM 2005-02, oceniających leczenie podtrzymujące po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych, lenalidomid stosowano w dawce początkowej 10 mg/dobę (dawka zwiększana do 15 mg/dobę po 3 miesiącach) w 28-dniowych cyklach. Po medianie obserwacji 15,5 miesiąca, terapia lenalidomidem istotnie wydłużyła czas przeżycia bez progresji (PFS) do mediany 33,9 miesiąca w porównaniu do 19,0 miesięcy w grupie placebo, co odpowiadało 62% redukcji ryzyka progresji lub zgonu (HR=0,38; 95% CI 0,27–0,54; p <0,001).
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg
ADCC, Aiolos i Ikaros, ASCT, badanie kliniczne fazy III, cereblon, chłoniak grudkowy, cytotoksyczność, delecja 5q, działanie antyangiogenne, działanie proerytropoetyczne, hemoglobina płodowa, IL-6, immunomodulacja, indukcja apoptozy, komórka plazmatyczna, komórki macierzyste hematopoetyczne, komórki NK, lek immunosupresyjny, lenalidomid, ligaza E3, nowotwór hematologiczny, PFS, szpiczak mnogi, TNF-α, toksyczność ograniczająca dawkę, ubikwitynacja, zespół mielodysplastyczny -
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Lenalidomid, będący substancją o udokumentowanym działaniu teratogennym, wymaga rygorystycznego stosowania programu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym. Lekarz przepisujący powinien zapewnić, że pacjentka stosuje skuteczną antykoncepcję przez cały okres terapii, a w przypadku zajścia w ciążę leczenie należy natychmiast przerwać i skierować pacjentkę do specjalisty z zakresu teratologii. U mężczyzn stosujących lenalidomid, ze względu na obecność leku w spermie w bardzo niskim stężeniu (niewykrywalnym po 3 dniach od zakończenia terapii), zaleca się stosowanie prezerwatyw przez cały okres leczenia, podczas przerw oraz do 1 tygodnia po zakończeniu terapii, szczególnie gdy partnerka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji. Lenalidomid jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na ryzyko ciężkich wad wrodzonych, potwierdzonych badaniami na modelach zwierzęcych, a także wymaga przerwania karmienia piersią z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa u niemowląt.
Badania przedkliniczne na szczurach wykazały brak negatywnego wpływu lenalidomidu na płodność przy dawkach do 500 mg/kg, co odpowiada 200-500-krotnie wyższym dawkom niż stosowane u ludzi (10-25 mg), jednak dane te nie mogą być bezpośrednio ekstrapolowane na populację ludzką. Lekarz powinien poinformować pacjentów o bezwzględnym przeciwwskazaniu do stosowania leku w ciąży, konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji u kobiet oraz prezerwatyw u mężczyzn, a także o obowiązku wykonania testu ciążowego przed i w trakcie terapii. W przypadku podejrzenia ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i skonsultować się ze specjalistą. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas terapii lenalidomidem ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg