Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lenalidomid wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na potencjał teratogenny oraz ryzyko wystąpienia innych poważnych działań niepożądanych. Przedstawione informacje dotyczą bezpiecznego stosowania produktu Lenalidomide Pharmascience z uwzględnieniem szczególnych zagrożeń i wymaganych środków ostrożności.¹

Potencjał teratogenny i program zapobiegania ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, znanej substancji teratogennej u ludzi, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Badania na małpach wykazały, że lenalidomid wywołuje wady wrodzone podobne do tych opisanych po talidomidzie, dlatego u ludzi należy oczekiwać działania teratogennego.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobieta jest uznawana za niezdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z kryteriów:³

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

Wymagania dla kobiet mogących zajść w ciążę

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą być szczegółowo poinformowane i spełniać następujące warunki:⁴

• Rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Rozumieć konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Nawet przy braku menstruacji, przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Być w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• Być poinformowaną i rozumieć potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Rozumieć potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• Rozumieć potrzebę i zgadzać się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie (z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)
• Potwierdzić zrozumienie zagrożeń i niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu

Wymagania dla mężczyzn

Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia i niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania. Ze względów bezpieczeństwa, mężczyźni stosujący lenalidomid muszą:⁵

• Rozumieć ryzyko teratogenności w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę
• Używać prezerwatyw podczas pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę i niestosującą skutecznej antykoncepcji (nawet po wazektomii) w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki
• Natychmiast informować lekarza prowadzącego, jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas leczenia lub krótko po jego zakończeniu

Antykoncepcja

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu produktu, chyba że zobowiążą się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej.⁶

Za skuteczne metody antykoncepcji uznaje się:⁷

• Implanty
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (np. dezogestrel)

Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów przyjmujących lenalidomid, szczególnie w terapii skojarzonej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁸

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę należy przeprowadzić testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z poniższym schematem:⁹

• Przed rozpoczęciem leczenia: test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której przepisano lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie
• Podczas leczenia i po jego zakończeniu: testy ciążowe pod nadzorem lekarza co najmniej co 4 tygodnie, również przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (z wyjątkiem pacjentek z potwierdzoną sterylizacją przez podwiązanie jajowodów)

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby:¹⁰

• Nigdy nie przekazywali leku innej osobie
• Zwrócili niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia
• Nie oddawali krwi ani nasienia podczas leczenia (w tym podczas przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu

Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające ciążę nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.¹¹

Ryzyko chorób zakrzepowo-zatorowych

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają dokładnej obserwacji i podjęcia działań minimalizujących modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).¹²

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Pacjenci leczeni lenalidomidem wykazują zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych). Ryzyko to jest szczególnie wyraźne:¹³

• U pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem
• Mniejsze ryzyko obserwowano przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
• Jeszcze mniejsze ryzyko występuje u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii

U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy zalecana jest szczególna ostrożność. Należy minimalizować wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka. Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy.¹⁴

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, takich jak: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka.¹⁵

W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta i opanowaniu objawów, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, przy kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej.¹⁶

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki śmiertelne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.¹⁷

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne lenalidomidu ograniczające dawkowanie to neutropenia i trombocytopenia. W celu monitorowania cytopenii zaleca się wykonywanie badań morfologii krwi:¹⁸

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc

Odmienne schematy monitorowania obowiązują w przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz chłoniakiem grudkowym:¹⁹

W razie neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać epizody gorączki. Zaleca się zwracanie szczególnej uwagi na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających ryzyko krwawienia.²⁰

Reakcje związane z guzem nowotworowym

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

Ze względu na przeciwnowotworowe działanie lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) i reakcje typu „tumour flare” (TFR), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Szczególnie narażeni są pacjenci z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia.²¹

Pacjenci z tymi czynnikami ryzyka powinni być dokładnie monitorowani, szczególnie w pierwszym cyklu leczenia lub podczas zwiększania dawki.²²

Specjalne zalecenia dla chłoniaków

Chłoniak z komórek płaszcza: Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę pod kątem TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym (MIPI) w momencie rozpoznania lub z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o średnicy ≥7 cm) mają zwiększone ryzyko TFR. U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia objawy można kontrolować podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych.²³

Należy pamiętać, że TFR może naśladować progresję choroby. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po szczegółowej ocenie klinicznej pacjenta.²⁴

Chłoniak grudkowy: Podobnie jak w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę pod kątem TFR i TLS. Pacjenci z TFR 1. i 2. stopnia powinni otrzymywać leczenie kortykosteroidami, NLPZ i/lub opioidowymi lekami przeciwbólowymi.²⁵

W profilaktyce TLS pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne, a ich parametry biochemiczne powinny być monitorowane co tydzień w pierwszym cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁶

Rozmiar guza

W chłoniaku z komórek płaszcza nie zaleca się stosowania lenalidomidu u pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli dostępne są inne opcje terapeutyczne. U tych pacjentów obserwowano zwiększone ryzyko wczesnego zgonu oraz częstszego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych.²⁷

Duży rozmiar guza definiuje się jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.²⁸

Reakcje alergiczne i skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcję anafilaktyczną oraz ciężkie reakcje skórne: zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).²⁹

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach tych reakcji i konieczności natychmiastowego poszukiwania pomocy medycznej w przypadku ich wystąpienia. Stosowanie lenalidomidu należy zakończyć po wystąpieniu:³⁰

• Obrzęku naczynioruchowego
• Reakcji anafilaktycznej
• Wysypki złuszczającej lub pęcherzowej
• W przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS

Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu wymienionych reakcji. W przypadku innych form reakcji skórnych, w zależności od nasilenia, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.³¹

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci, u których wcześniej wystąpiły reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, ze względu na możliwość reakcji krzyżowej między lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci z ciężką wysypką w przeszłości związaną z leczeniem talidomidem nie powinni otrzymywać lenalidomidu.³²

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania drugich nowotworów pierwotnych (ang. SPM – second primary malignancies) u pacjentów leczonych lenalidomidem. Ryzyko to różni się w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia.³³

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim:

• Zwiększone ryzyko hematologicznych SPM (ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne) obserwowano u pacjentów przyjmujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji
• Zwiększone ryzyko SPM w postaci guzów litych obserwowano przy lenalidomidzie w skojarzeniu z różnymi schematami leczenia
• Zwiększone ryzyko SPM obserwowano również u pacjentów z NDMM po przeszczepieniu komórek macierzystych

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, szczególnie po wcześniejszej ekspozycji na melfalan lub po przeszczepieniu komórek macierzystych, należy uwzględnić ryzyko rozwoju SPM. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów przed i w trakcie leczenia, stosując standardowe badania przesiewowe w kierunku nowotworów.³⁴

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o niskim lub pośrednim-1 ryzyku z delecją 5q istnieje zwiększone ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). Szczególnie narażeni są pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi oraz mutacją genu TP53.³⁵

Progresja do innych nowotworów w chłoniakach

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza istnieje ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.³⁶

W badaniach dotyczących chłoniaka grudkowego nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu do placebo/rytuksymab.³⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne, takie jak: ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby.³⁸

Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności jest nieznany, ale czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa. Często zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwykle bezobjawowe, które ustępowały po przerwaniu leczenia.³⁹

Po normalizacji parametrów można rozważyć leczenie mniejszą dawką. Funkcja wątroby powinna być monitorowana, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących zaburzać czynność wątroby.⁴⁰

Zakażenia

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano większą częstość zakażeń w porównaniu z innymi schematami leczenia. Zakażenia ≥3. stopnia występowały w neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.⁴¹

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka zakażenia powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem przy pierwszych objawach zakażenia (np. kaszel, gorączka), co umożliwi wczesne podjęcie leczenia.⁴²

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym ciężkich przypadków reaktywacji wirusa półpaśca i wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), które mogły prowadzić do zgonu.⁴³

Reaktywacja wirusa półpaśca może prowadzić do rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymaga czasowego wstrzymania lub przerwania leczenia lenalidomidem oraz wdrożenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁴⁴

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B obserwowana była rzadko u pacjentów leczonych lenalidomidem, którzy byli wcześniej zakażeni HBV. W niektórych przypadkach prowadziła ona do ostrej niewydolności wątroby, wymuszając przerwanie leczenia lenalidomidem i wdrożenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁴⁵

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem zaleca się wykonanie badania w kierunku nosicielstwa HBV. U pacjentów z dodatnim wynikiem zaleca się konsultację ze specjalistą w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pacjenci wcześniej zakażeni HBV, w tym HBc dodatni, ale HBsAg negatywni, powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV podczas całego leczenia.⁴⁶

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne. PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia, najczęściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub po wcześniejszej chemioterapii immunosupresyjnej.⁴⁷

Lekarze powinni regularnie kontrolować pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych oraz uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej. Zaleca się również poinformowanie partnera lub opiekuna pacjenta o leczeniu, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.⁴⁸

Diagnostyka PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC za pomocą PCR lub biopsji mózgu. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML i w przypadku braku alternatywnego rozpoznania należy prowadzić dalszą diagnostykę.⁴⁹

Przy podejrzeniu PML należy wstrzymać leczenie lenalidomidem do czasu wykluczenia PML. Jeśli badania potwierdzą PML, konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia.⁵⁰

Inne specjalne ostrzeżenia

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Obserwowano wyższą częstość występowania nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) u:⁵¹

• Pacjentów w wieku >75 lat
• Pacjentów ze szpiczakiem III stopnia według międzynarodowego systemu stopniowania
• Pacjentów ze sprawnością w skali ECOG ≥2
• Pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min

Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wszystkich wymienionych czynników ryzyka.⁵²

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.⁵³

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt Lenalidomide Pharmascience zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę i jest uznawany za „wolny od sodu”.⁵⁵

Kapsułki o różnych mocach zawierają barwniki, które mogą powodować reakcje alergiczne:⁵⁶

• Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg: czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 5 mg i 7,5 mg: żółcień pomarańczowa (E110)
• Lenalidomide Pharmascience 10 mg: tartrazyna (E102), żółcień pomarańczowa (E110) i czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 15 mg: tartrazyna (E102) i czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 20 mg: czerwień Allura AC (E129)