Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostało dokładnie przebadane w różnych modelach przedklinicznych, obejmujących badania teratogenności, toksyczności ostrej i przewlekłej, mutagenności oraz rozwoju płodowego. Uzyskane dane dostarczają kluczowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Teratogenność i badania rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano istotne działanie teratogenne. Lenalidomid powodował liczne zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa, w tym:²

• Atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Oprócz wad zewnętrznych, u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Podobne badania przeprowadzone u królików, którym podawano lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę, również wykazały działanie teratogenne. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc./dobę (z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg mc./dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc./dobę

Chociaż niektóre z tych zmian obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, jednak z wysokim marginesem bezpieczeństwa. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg masy ciała na dobę u gryzoni, co wielokrotnie przekracza dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>6}

Badania toksyczności przewlekłej

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc./dobę przez okres do 26 tygodni wykazało:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg mc./dobę. Wartość ta jest około 25 razy większa niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie AUC.⁸

Badania na małpach

Badania toksyczności przewlekłej u małp wykazały znaczące różnice w zależności od zastosowanej dawki:⁹

Dawki 4 i 6 mg/kg/dobę podawane przez okres do 20 tygodni powodowały:

• Śmiertelność
• Znaczną toksyczność obejmującą:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Dawki 1 i 2 mg/kg mc./dobę podawane przez okres do 1 roku powodowały łagodniejsze, odwracalne zmiany:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg mc./dobę

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg mc./dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej ekspozycji co dawka terapeutyczna u ludzi, obliczana przez porównanie wartości AUC.¹¹

Badania mutagenności i karcynogenności

Szereg badań mutagenności prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazał potencjału mutagennego lenalidomidu:¹²

Badania in vitro:

• Test mutacji bakteryjnych
• Testy na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojąderka komórkowego szczura

Wszystkie powyższe badania ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono standardowych badań karcynogenności dla lenalidomidu.¹⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko teratogenności lenalidomidu, co potwierdza konieczność zachowania szczególnych środków ostrożności i bezwzględnego unikania ekspozycji na lek w trakcie ciąży. Obserwowane działania toksyczne przy długotrwałym podawaniu dotyczyły głównie układu hematopoetycznego, układu chłonnego oraz nerek, przy czym wiele z tych efektów miało charakter odwracalny. Badania mutagenności nie wykazały potencjału genotoksycznego, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa terapeutycznego.

Należy podkreślić, że wartość NOAEL określona na poniżej 75 mg/kg mc./dobę u szczurów jest około 25 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa dla nieembriologicznych działań niepożądanych. Z drugiej strony, obserwacja działań niepożądanych u małp przy dawce 1 mg/kg mc./dobę, porównywalnej z ekspozycją u ludzi, wskazuje na konieczność dokładnego monitorowania parametrów hematologicznych podczas terapii lenalidomidem.¹⁵