Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt Lenalidomide Pharmascience wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna. Charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie i dystrybucja leku

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cₘₐₓ oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje znaczącej kumulacji. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu, prowadząc do około 20% zmniejszenia powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenia Cₘₐₓ w osoczu. Jednakże w głównych badaniach klinicznych produkt podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu, co pozwala na stosowanie lenalidomidu zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Badania populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu jest podobna u pacjentów, niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

W zakresie dystrybucji, lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek jest obecny w spermie ludzkiej w stężeniu mniejszym niż 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę, a po 3 dniach od zakończenia podawania staje się niewykrywalny.⁵

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że podawanie go z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Lek nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co czyni mało prawdopodobnym wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla transporterów białkowych, takich jak: BCRP (białko oporności raka piersi), MRP1, MRP2, MRP3 (białka oporności wielolekowej), OAT1, OAT3 (transportery anionów organicznych), OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne), OCT1, OCT2 (transportery kationów organicznych), MATE1 (białko ekstruzji wielolekowej i toksyn) oraz OCTN1 i OCTN2 (transportery nowe kationów organicznych).⁷

Z kolei badania in vivo nie wykazały działania hamującego lenalidomidu na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki – 90% dawki eliminowane jest z moczem, a 4% z kałem. Co istotne, 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem, co wskazuje na ograniczony metabolizm leku. Metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co świadczy o przynajmniej częściowym aktywnym wydalaniu substancji.⁹

U zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę, okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin), podobnie jak u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁰

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wpływ wieku

Mimo braku dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co wymaga zachowania ostrożności podczas doboru dawki i kontrolowania funkcji nerek.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi) wykazały, że wraz z pogorszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, prowadzące do zwiększenia AUC. Wartość AUC była większa około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami, 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami oraz 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami.¹²

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu – wartość Cₘₐₓ pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku z organizmu.¹³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyki obejmowały osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Analiza wykazała, że łagodne zaburzenie funkcji wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a więc nie zmienia ekspozycji na lek w osoczu. Brakuje jednak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁴

Wpływ innych czynników wewnętrznych

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że czynniki takie jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁵