metabolizm fenytoiny

Metabolizm fenytoiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez układy enzymatyczne cytochromu P450, szczególnie izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19. Lek ten podlega metabolizmowi pierwszego przejścia, co oznacza, że znaczna część dawki jest metabolizowana jeszcze przed dotarciem do krążenia ogólnego.

Fenytoina charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, co oznacza, że niewielkie zmiany dawki mogą prowadzić do nieproporcjonalnie dużych zmian stężenia leku w surowicy. Wynika to z wysycalnego metabolizmu – przy wyższych stężeniach enzymy metabolizujące ulegają saturacji, co wydłuża okres półtrwania leku i zwiększa ryzyko toksyczności.

Głównym metabolitem fenytoiny jest 5-(p-hydroksyfenylo)-5-fenylohydantoina (HPPH), który jest nieaktywny farmakologicznie i wydalany z moczem po sprzęganiu z kwasem glukuronowym. U pacjentów z wariantami genetycznymi CYP2C9 o zmniejszonej aktywności (tzw. wolni metabolizerzy) metabolizm fenytoiny jest spowolniony, co wymaga redukcji dawki dla uniknięcia działań niepożądanych.

Liczne interakcje lekowe związane z fenytoiną wynikają właśnie z jej metabolizmu wątrobowego – może ona indukować enzymy CYP450, przyspieszając metabolizm innych leków, a także konkurować o te same enzymy, co prowadzi do wzajemnego wpływu na stężenia leków w surowicy. Monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny jest kluczowe dla bezpiecznej i skutecznej terapii.

Powiązane wpisy

Leksykon leków
Interakcje leku – Sertagen 100 mg

Sertralina wykazuje liczne interakcje lekowe o istotnym znaczeniu klinicznym, które należy uwzględnić w praktyce lekarskiej. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie sertraliny z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), w tym selegiliną, moklobemidem i linezolidem, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego, wymagając przerw między terapiami wynoszących 7-14 dni. Pimozyd, nawet w dawce 2 mg, podany z sertraliną powoduje wzrost jego stężenia o około 35%, co jest niebezpieczne ze względu na wąski indeks terapeutyczny. Sertralina może nasilać ryzyko zespołu serotoninowego przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotoninergicznych (fentanyl, tryptany, pochodne amfetaminy) oraz zwiększać ryzyko arytmii komorowych przy kojarzeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT. W dawce 200 mg/dobę sertralina nie wpływa klinicznie na metabolizm fenytoiny, jednak zaleca się monitorowanie jej stężenia, gdyż fenytoina może obniżać stężenie sertraliny. Induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec, ryfampicyna) oraz metamizol mogą obniżać stężenie sertraliny, co wymaga monitorowania efektu terapeutycznego.
aktywność cholinoesterazy, arytmia komorowa, blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, bloker receptorów beta-adrenergicznych, czas protrombinowy, dziurawiec zwyczajny, farmakokinetyka litu, indeks terapeutyczny, induktor CYP3A4, inhibitor cytochromu, inhibitor monoaminooksydazy, inhibitor proteazy, INR, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, izoenzym CYP 2D6, lek antyarytmiczny, lek przeciwdepresyjny trójpierścieniowy, lek serotoninergiczny, metabolizm fenytoiny, metabolizm spowolniony, metabolizm szybki, pimozyd, sedacja, SSRI, torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, zespół serotoninowy, złośliwy zespół neuroleptyczny
Leksykon leków
Interakcje leku – Polopiryna Complex 500 mg + 15,58 mg + 2 mg

Produkt leczniczy Polopiryna Complex, zawierający kwas acetylosalicylowy, fenylefrynę oraz chlorofenaminę, wykazuje liczne interakcje farmakologiczne, które mogą znacząco wpływać na bezpieczeństwo terapii. Interakcje przeciwwskazane obejmują metotreksat w dawkach ≥15 mg/tydzień (zwiększenie toksyczności szpiku kostnego), inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) z fenylefryną i chlorofenaminą (nasilenie działania fenylefryny) oraz alkohol (zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego i nasilenie działania sedatywnego). Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, innych NLPZ, leków przeciwcukrzycowych, glikokortykosteroidów, inhibitorów ACE, digoksyny, leków wpływających na układ sercowo-naczyniowy (beta- i alfa-adrenolityki) oraz leków antycholinergicznych. Warto podkreślić, że ibuprofen może hamować działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego, a fenylefryna może nasilać ryzyko nadciśnienia i bradykardii przy stosowaniu antagonistów receptorów beta.
agonista receptora alfa-adrenergicznego, agregacja płytek krwi, alergiczny test skórny, aminotransferaza, anestetyk wziewny, antagonista receptora beta-adrenergicznego, atropina, choroba wrzodowa, dehydrogenaza mleczanowa, działanie antyagregacyjne, działanie antycholinergiczne, działanie diuretyczne, działanie hipoglikemizujące, działanie hipotensyjne, działanie muskarynowe, działanie ototoksyczne, działanie sedatywne, filtracja kłębuszkowa, fosfataza alkaliczna, fotosensytyzacja, glikokortykosteroid, glikozyd nasercowy, hormon tarczycy, inhibitor ACE, inhibitor MAO, kinaza kreatynowa, klirens kreatyniny, kwas 4-hydroksy-3-metoksymigdałowy, kwas 5-hydroksyindolooctowy, kwas moczowy, kwas walproinowy, lek antycholinergiczny, lek blokujący receptory alfa i beta, lek fotosensytyzujący, lek moczopędny, lek ototoksyczny, lek przeciwarytmiczny, lek przeciwcukrzycowy, lek przeciwdepresyjny trójpierścieniowy, lek przeciwnadciśnieniowy, lek przeciwzakrzepowy, lek trombolityczny, metabolizm fenytoiny, niedrożność porażenna jelit, OUN, owrzodzenie błony śluzowej, pochodna kumaryny, SSRI, toksyczność szpiku kostnego
Leksykon leków
Interakcje leku – Vinorelbine Zentiva 20 mg

Winorelbina, jako cytotoksyczny alkaloid Vinca, wykazuje liczne interakcje farmakologiczne, które mają istotne znaczenie kliniczne. Szczególnie istotne jest przeciwwskazanie do stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze oraz szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje ze względu na ryzyko śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Współistniejące leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga częstszego monitorowania INR z powodu zmienności układu krzepnięcia u pacjentów onkologicznych. Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak silne inhibitory (itrakonazol, ketokonazol) i induktory (ryfampicyna, fenytoina), mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie winorelbiny, wpływając na jej skuteczność i toksyczność. Ponadto, jednoczesne stosowanie winorelbiny z fenytoiną może prowadzić do nasilenia drgawek i obniżenia skuteczności terapii, a z itrakonazolem do zwiększenia neurotoksyczności.
alkaloidy Vinca, antagonista receptora 5HT3, choroba poszczepienna, cisplatyna, cyklofosfamid, cyklosporyna, docetaksel, doustny antykoagulant, działanie niepożądane, farmakokinetyka winorelbiny, glikoproteina p, granisetron, granulocytopenia, immunosupresja, induktor CYP 3A4, inhibitor CYP 3A4, International Normalised Ratio, itrakonazol, izoenzym CYP 3A4, kapecytabina, ketokonazol, lapatynib, leczenie przeciwzakrzepowe, lek cytotoksyczny, metabolizm fenytoiny, mielosupresja, mitomycyna C, neutropenia, ondansetron, ośrodkowy układ nerwowy, paklitaksel, poliomyelitis, rozrost tkanki limfatycznej, ryfampicyna, skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, szczepionka inaktywowana, takrolimus, toksyczność szpiku kostnego, układ krzepnięcia, winorelbina, wskaźnik INR, żółta febra
Leksykon substancji czynnych
Fenytoina – Interakcje

Fenytoina wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z wieloma lekami, co może prowadzić do istotnych zmian jej stężenia w surowicy oraz wpływać na skuteczność i toksyczność terapii. Substancje takie jak kwas walproinowy, leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, ketokonazol), antybiotyki (chloramfenikol, erytromycyna), benzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych, leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna) oraz leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać stężenie fenytoiny poprzez hamowanie jej metabolizmu lub wypieranie z białek osocza. Z kolei antybiotyki (cyprofloksacyna, ryfampicyna), leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital), kwas foliowy, ziele dziurawca i przewlekłe spożywanie alkoholu mogą obniżać stężenie fenytoiny, głównie przez indukcję enzymów wątrobowych CYP2C9 i CYP2C19 lub zmniejszenie wchłaniania. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny fenytoiny, nawet niewielkie zmiany stężenia mogą mieć kliniczne znaczenie, dlatego zaleca się monitorowanie poziomu leku w surowicy przy podejrzeniu interakcji.
antagonista witaminy K, ataksja, benzodiazepina, bloker kanału wapniowego, doustny antykoagulant, doustny środek antykoncepcyjny, dziurawiec zwyczajny, hepatotoksyczność, hiperamonemia, indeks terapeutyczny, indukcja enzymu wątrobowego, interakcja lekowa, klirens leku, kwas walproinowy, lek przeciwdepresyjny, lek przeciwdrgawkowy, lek przeciwgrzybiczny, lek przeciwnowotworowy, lek przeciwpadaczkowy, lek przeciwzakrzepowy, lek trójcykliczny, metabolizm fenytoiny, napad padaczkowy, oczopląs, próg drgawkowy, stężenie fenytoiny, suplement diety, wskaźnik INR
Leksykon leków
Interakcje leku – Sertraline Medreg 50 mg

Sertralina wykazuje liczne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie kliniczne. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie sertraliny z inhibitorami MAO (zarówno nieodwracalnymi, np. selegilina, jak i odwracalnymi, np. moklobemid), ze względu na ryzyko zagrażającego życiu zespołu serotoninowego. Również pimozyd jest przeciwwskazany z powodu wzrostu jego stężenia o około 35% i ryzyka zaburzeń rytmu serca. Szczególną ostrożność należy zachować przy łączeniu sertraliny z innymi lekami serotoninergicznymi (opioidy, tryptany), lekami wydłużającymi odstęp QT oraz lekami wpływającymi na czynność płytek krwi (NLPZ, ASA, tyklopidyna). Zaleca się monitorowanie czasu protrombinowego podczas terapii sertraliną i warfaryną oraz stężenia fenytoiny przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Spożywanie alkoholu jest odradzane ze względu na potencjalne nasilenie działania depresyjnego na OUN i ryzyko działań niepożądanych.
alprazolam, aprepitant, cholinoesteraza, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, czas protrombinowy, dezypramina, diazepam, diltiazem, erytromycyna, farmakokinetyka litu, fenobarbital, fentanyl, flekainid, flukonazol, fluoksetyna, fluwoksamina, glibenklamid, induktor CYP3A4, inhibitor CYP2D6, inhibitor CYP3A4, inhibitor MAO, itrakonazol, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, lanzoprazol, lek przeciwarytmiczny, linezolid, metabolizm fenytoiny, moklobemid, nefazodon, nieodwracalny inhibitor MAO, omeprazol, pantoprazol, pimozyd, pozakonazol, propafenon, rabeprazol, ryfampicyna, sertralina, sumatryptan, telitromycyna, terfenadyna, tolbutamid, torsade de pointes, trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, werapamil, worykonazol, zespół serotoninowy, złośliwy zespół neuroleptyczny
Leksykon leków
Interakcje leku – Fluconazole Kabi 2 mg/ml

Flukonazol, składnik aktywny Fluconazole Kabi (2 mg/ml, roztwór do infuzji), jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450, zwłaszcza izoenzymów CYP2C9, CYP3A4 oraz silnym inhibitorem CYP2C19, co powoduje utrzymanie działania hamującego enzymy przez 4-5 dni po odstawieniu leku. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, jednoczesne stosowanie flukonazolu z lekami takimi jak cyzapryd, terfenadyna (≥400 mg flukonazolu), astemizol, pimozyd, chinidyna, erytromycyna, halofantryna oraz amiodaron wymaga przeciwwskazań lub szczególnej ostrożności. Ryfampicyna zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca jego okres półtrwania o 20%, co może wymagać zwiększenia dawki flukonazolu. Hydrochlorotiazyd zwiększa stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, jednak bez konieczności zmiany dawkowania.
AUC leku, benzodiazepiny krótkodziałające, CYP2C9, cytochrom P450, cyzapryd, czas protrombinowy, doustna antykoncepcja, indukcja metabolizmu leku, inhibitory reduktazy HMG-CoA, izoenzym CYP2C19, kardiotoksyczność, kinaza kreatynowa, klirens leku, leki immunosupresyjne, leki przeciwzakrzepowe, metabolizm fenytoiny, metabolizm karbamazepiny, metabolizm leku, nefrotoksyczność, NLPZ, odstęp QT, odstęp QTc, okres półtrwania leku, pochodne kumaryny, rabdomioliza, takrolimus, torsade de pointes, zaburzenia rytmu serca
Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Phenytoin Hikma 50 mg/ml

Phenytoin Hikma (50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, z zalecanym zakresem stężeń terapeutycznych fenytoiny w osoczu 10-20 µg/ml, a stężenia powyżej 25 µg/ml wiążą się z ryzykiem toksyczności. Dawkowanie u dorosłych rozpoczyna się od 250 mg (1 ampułka, odpowiadająca 230 mg fenytoiny) podawanej dożylnie z maksymalną szybkością 0,5 ml/min (23 mg/min), z możliwością powtórzenia dawki po 20-30 minutach w przypadku utrzymujących się napadów. Maksymalna dawka dobowa wynosi 17 mg/kg masy ciała (do 1380 mg u osób o masie 81 kg). U dzieci dawkowanie jest dostosowane do doby leczenia: 30 mg/kg w pierwszej dobie, 20 mg/kg w drugiej i 10 mg/kg w trzeciej, z maksymalną szybkością podawania 1 mg/kg/min. Terapia wymaga ścisłego monitorowania stężenia fenytoiny w osoczu, EKG, ciśnienia tętniczego oraz stanu neurologicznego, a także dostępności sprzętu reanimacyjnego ze względu na ryzyko działań niepożądanych i toksyczności.
ciśnienie krwi, czynność tarczycy, dysfagia, EKG, enzymy wątrobowe, fosfataza zasadowa, indeks terapeutyczny, martwica tkanek, metabolizm fenytoiny, morfologia krwi, napad padaczkowy, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, profilaktyka napadów padaczkowych, roztwór do wstrzykiwań, sól sodowa fenytoiny, sprzęt reanimacyjny, stan neurologiczny, stan padaczkowy, stan równowagi stężeń, stężenie fenytoiny, stężenie terapeutyczne fenytoiny, wstrzyknięcie dożylne, wstrzyknięcie podskórne, żyła centralna, żyła obwodowa
Leksykon leków
Interakcje leku – Asentra 50 mg

Sertralina, jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), wykazuje liczne interakcje farmakologiczne, które mają istotne znaczenie kliniczne. Przeciwwskazane jest łączenie sertraliny z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), w tym selegiliną, moklobemidem, linezolidem oraz błękitem metylenowym, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego. Konieczne jest zachowanie odpowiednich okresów odstawienia: minimum 14 dni po nieodwracalnych IMAO i co najmniej 7 dni przed ich rozpoczęciem. Przeciwwskazane jest także jednoczesne stosowanie pimozydu, ze względu na wzrost jego stężenia o około 35% i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Leki serotoninergiczne (np. inne SSRI, SNRI, tryptany, fentanyl, buprenorfina) zwiększają ryzyko zespołu serotoninowego i wymagają ścisłego monitorowania. Ponadto, sertralina może wydłużać odstęp QTc w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi i niektórymi antybiotykami, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Współistniejące stosowanie litu może nasilać drżenia, a warfaryny – wydłużać czas protrombinowy, co wymaga monitorowania INR. Interakcje z lekami wpływającymi na czynność płytek (NLPZ, ASA, tyklopidyna) zwiększają ryzyko krwawień.
arytmia komorowa, blokada nerwowo-mięśniowa, cholinoesteraza, czas protrombinowy, dezypramina, farmakokinetyka litu, flekainid, hepatotoksyczność, induktory CYP3A4, inhibitor CYP2D6, inhibitory CYP3A4, inhibitory monoaminooksydazy, inhibitory proteazy, INR, itrakonazol, izoenzymy CYP, izoenzymy cytochromu P450, ketokonazol, leki przeciwarytmiczne klasy 1C, metabolizm fenytoiny, metamizol, miwakurium, moklobemid, nefazodon, nieodwracalny inhibitor MAO, odwracalny selektywny inhibitor MAO-A, pimozyd, pozakonazol, propafenon, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, sumatryptan, torsade de pointes, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, tryptany, wolny metabolizm, worykonazol, wydłużenie odstępu QT, zespół serotoninowy, złośliwy zespół neuroleptyczny
Leksykon substancji czynnych
Flukonazol – Interakcje

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem CYP2C19, co prowadzi do licznych interakcji farmakokinetycznych, zwłaszcza poprzez hamowanie metabolizmu leków metabolizowanych tymi izoenzymami. Hamowanie enzymów utrzymuje się 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak cyzapryd, terfenadyna, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna, ze względu na ryzyko torsade de pointes i zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Flukonazol zwiększa stężenia leków immunosupresyjnych (takrolimus – nawet 5-krotnie, cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus), statyn metabolizowanych przez CYP3A4 i CYP2C9 (atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna), benzodiazepin (midazolam, triazolam), fenytoiny, NLPZ (ibuprofen, naproksen, diklofenak) oraz doustnych środków antykoncepcyjnych (przy dawce 200 mg flukonazolu AUC etynyloestradiolu wzrasta o 40%, lewonorgestrelu o 24%). Konieczne jest monitorowanie stężeń leków i dostosowanie dawek, zwłaszcza w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym.
azol przeciwgrzybiczy, depresja oddechowa, doustny środek antykoncepcyjny, hepatotoksyczność, hipoglikemia, inhibicja CYP3A4, inhibitor reduktazy HMG-CoA, izoenzym CYP2C19, izoenzym CYP2C9, kardiotoksyczność, krwiomocz, lek immunosupresyjny, lek przeciwzakrzepowy, lek zobojętniający, metabolizm fenytoiny, metabolizm warfaryny, miopatia, nefrotoksyczność, niesteroidowy lek przeciwzapalny, odstęp QTc, opioidowy lek przeciwbólowy, P-glikoproteina, pochodna kumaryny, pochodna sulfonylomocznika, przeszczep szpiku kostnego, rabdomioliza, toksyczność fenytoiny, torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT
Leksykon substancji czynnych
Fenytoina – Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie fenytoiny wymaga indywidualnego dostosowania z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowania stężenia leku w osoczu, które powinno mieścić się w zakresie terapeutycznym 10–20 µg/ml (40–80 µmol/l). Przekroczenie stężenia 25 µg/ml wiąże się z ryzykiem toksyczności. Stan równowagi farmakokinetycznej osiąga się po 5–14 dniach stosowania stałej dawki, dlatego zmiany dawkowania nie powinny być wprowadzane wcześniej niż po 7–10 dniach. W stanach padaczkowych konieczne jest monitorowanie EKG, ciśnienia tętniczego, stanu neurologicznego oraz stężenia fenytoiny, a także zapewnienie dostępu do sprzętu reanimacyjnego. Dawka początkowa u dorosłych i młodzieży powyżej 12 lat wynosi 230 mg (1 ampułka) dożylnie z maksymalną szybkością 23 mg/min, z możliwością powtórzenia dawki po 20–30 minutach. Maksymalna dawka dobowa to 17 mg/kg mc. (do 1380 mg). U dzieci do 12 lat dawki dobowe wynoszą odpowiednio 30 mg/kg (1. doba), 20 mg/kg (2. doba) i 10 mg/kg (3. doba), z maksymalną szybkością wstrzyknięcia dożylnego 1 mg/kg/min. W profilaktyce napadów u dorosłych stosuje się 230–460 mg/dobę, a u dzieci 5–6 mg/kg mc. dożylnie lub 3–8 mg/kg mc. doustnie (max. 300 mg/dobę). U osób starszych zaleca się ostrożność i często mniejsze dawki ze względu na ryzyko powikłań i interakcji lekowych.
biodostępność, cewnik dożylny, dawka początkowa, enzym wątrobowy, fenytoina, interakcja lekowa, maksymalna dawka dobowa, martwica tkanek, metabolizm fenytoiny, monitorowanie stężenia leku, morfologia krwi, napad padaczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, niewydolność nerek i wątroby, noworodek, podanie podskórne, profilaktyka napadów padaczkowych, stan padaczkowy, stężenie terapeutyczne fenytoiny, toksyczność