Interakcje
Fenytoina

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fenytoina wchodzi w liczne interakcje z wieloma produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jej stężenie w surowicy, jak również sama fenytoina może wpływać na stężenie i działanie innych leków. W przypadku podejrzenia występowania interakcji, uzasadnione jest oznaczenie stężenia fenytoiny w surowicy. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny fenytoiny, nawet niewielkie zmiany jej stężenia mogą mieć istotne znaczenie kliniczne.¹²

Substancje zwiększające stężenie fenytoiny w surowicy

Istnieje szereg substancji, które mogą zwiększać stężenie fenytoiny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu, wypieranie z połączeń z białkami osocza lub zmniejszenie jej klirensu. Do najważniejszych należą:¹²

• Leki przeciwdrgawkowe: kwas walproinowy, walproinian sodu, sultiam, etosuksymid, mesuksymid, felbamat, okskarbazepina, octan eslikarbazepiny, topiramat (u pojedynczych pacjentów)
• Leki przeciwgrzybicze: amfoterycyna B, flukonazol, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol
• Leki przeciwpadaczkowe: kwas walproinowy, walproinian
• Antybiotyki: chloramfenikol, erytromycyna, izoniazyd, sulfonamidy
• Benzodiazepiny: chlordiazepoksyd, diazepam
• Blokery kanałów wapniowych: amiodaron, diltiazem, nifedypina
• Leki przeciwzakrzepowe: dikumarol i inne doustne antykoagulanty
• Leki przeciwdepresyjne: fluoksetyna, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, trazodon
• Inne: alkohol (spożywany jednorazowo w dużych ilościach), disulfiram, estrogeny, fenylobutazon, halotan, metylfenidat, omeprazol, blokery receptorów H2 (cymetydyna, ranitydyna), salicylany, tolbutamid, tyklopidyna, wiloksazyna, cykloseryna, PAS

¹²

Substancje zmniejszające stężenie fenytoiny w surowicy

Niektóre leki mogą obniżać stężenie fenytoiny w surowicy głównie przez indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za jej metabolizm lub zmniejszenie wchłaniania. Do najważniejszych należą:¹²

• Antybiotyki: cyprofloksacyna, ryfampicyna
• Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, wigabatryna, fenobarbital, prymidon
• Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenobarbital, wigabatryna
• Inne: kwas foliowy, rezerpina, sukralfat, diazoksyd, teofilina, długotrwale nadużywany alkohol, nelfinawir

¹²

Istotne zmniejszenie stężenia fenytoiny w surowicy może wystąpić również podczas jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Działanie to wynika z indukcji enzymów metabolizujących fenytoinę. Efekt indukcji enzymów utrzymuje się przez około 2 tygodnie od momentu odstawienia preparatu zawierającego ziele dziurawca. Z tego powodu nie należy stosować jednocześnie fenytoiny i ziela dziurawca.¹²

Substancje mogące zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny

Niektóre leki mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy, co sprawia, że kierunek interakcji jest trudny do przewidzenia i wymaga indywidualnego monitorowania:¹²

• Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, walproinian sodu, kwas walproinowy, fenobarbital
• Benzodiazepiny: chlordiazepoksyd, diazepam
• Inne: leki przeciwnowotworowe, leki zobojętniające, cyprofloksacyna

¹²

W przypadku alkoholu, jednorazowe spożycie dużej ilości może zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy, natomiast przewlekłe picie alkoholu może je zmniejszać.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję fenytoiny z kwasem walproinowym/walproinianem. Dodatkowe podawanie kwasu walproinowego lub zwiększenie jego dawki może zwiększyć ilość wolnej fenytoiny (stężenie części niezwiązanej z białkami) bez zwiększania ogólnego stężenia fenytoiny w surowicy. Może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, szczególnie uszkodzenia mózgu.¹

Ponadto, jednoczesne podawanie fenytoiny i walproinianu/kwasu walproinowego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hiperamonemii spowodowanej stosowaniem walproinianu/kwasu walproinowego. Pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy monitorować pod kątem objawów hiperamonemii.²

Wpływ fenytoiny na stężenie i działanie innych leków

Fenytoina, będąc silnym induktorem enzymów wątrobowych, może zmniejszać stężenie i działanie wielu leków. Do najważniejszych należą:¹²

• Leki przeciwdrgawkowe: lamotrygina, karbamazepina, kwas walproinowy, felbamat, topiramat, zonisamid, tiagabina, okskarbazepina (MHD), octan eslikarbazepiny
• Leki przeciwzakrzepowe: warfaryna i inne doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy antagonistów witaminy K, bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran) lub czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban)
• Leki przeciwgrzybicze: pochodne azolu (itrakonazol i inne)
• Antybiotyki: doksycyklina, tetracyklina, ryfampicyna
• Leki przeciwdepresyjne: trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, paroksetyna, sertralina
• Leki sercowo-naczyniowe: digitoksyna, nikardypina, nimodypina, chinidyna, werapamil
• Leki zwiotczające mięśnie: alkuronium, pankuronium, wekuronium
• Leki przeciwpsychotyczne: klozapina
• Hormony: kortykosteroidy, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne (skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona)
• Leki przeciwnowotworowe
• Inne: cyklosporyna, diazoksyd, furosemid, metadon, teofilina, witamina D, prazokwantel, leki przeciwcukrzycowe (chloropropamid, gliburyd, tolbutamid), lakozamid, tikagrelor

¹²

W przypadku doustnych leków przeciwzakrzepowych zaleca się systematyczne badania czasu krzepnięcia (wskaźnika INR), gdyż wpływ fenytoiny na warfarynę jest zmienny.²

W przypadku stosowania fenytoiny u pacjentów przyjmujących jednocześnie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, należy pamiętać, że te ostatnie mogą zwiększać ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych, co może wymagać dostosowania dawkowania fenytoiny.²

Fenytoina może zmniejszać stężenie kwasu foliowego, co może wymagać suplementacji. Działanie fenytoiny z kolei może być zmniejszone poprzez jednoczesne przyjmowanie kwasu foliowego.¹

W przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny i paracetamolu, należy pamiętać, że fenytoina może zwiększać potencjalne działanie hepatotoksyczne paracetamolu i zmniejszać jego działanie farmakologiczne. Mechanizm ten może być związany z indukcją metabolizmu paracetamolu i zwiększeniem stężenia jego hepatotoksycznych metabolitów. Ta interakcja stanowi największe zagrożenie w przypadkach przedawkowania paracetamolu.¹

Fenytoina może również nasilać toksyczność metotreksatu.¹

Interakcje fenytoiny z alkoholem

Interakcje fenytoiny z alkoholem są złożone i zależą od wzorca spożywania alkoholu:¹²

Jednorazowe spożycie alkoholu

Jednorazowe przyjęcie dużej ilości alkoholu może zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na konkurencyjnym hamowaniu metabolizmu fenytoiny przez etanol, co prowadzi do wzrostu jej stężenia. Może to skutkować nasileniem działań niepożądanych fenytoiny, takich jak zawroty głowy, ataksja, oczopląs, zaburzenia mowy czy senność.¹²

Przewlekłe spożywanie alkoholu

Długotrwałe, przewlekłe spożywanie alkoholu może natomiast zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy. Wynika to z indukcji enzymów wątrobowych (głównie CYP2C9 i CYP2C19) odpowiedzialnych za metabolizm fenytoiny przez przewlekłą ekspozycję na etanol. Efektem tego może być zmniejszenie skuteczności terapeutycznej fenytoiny i pogorszenie kontroli napadów padaczkowych.¹²

Wpływ interakcji na leczenie

Z uwagi na złożony charakter interakcji fenytoiny z alkoholem, pacjenci leczeni fenytoiną powinni unikać spożywania alkoholu. W przypadku przewlekłego nadużywania alkoholu, a następnie jego nagłego odstawienia, może dojść do znacznych wahań stężenia fenytoiny w surowicy, co zwiększa ryzyko wystąpienia zarówno objawów toksycznych, jak i napadów drgawkowych. Dlatego u pacjentów z historią nadużywania alkoholu należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkowanie.

Dodatkowo należy pamiętać, że alkohol sam w sobie obniża próg drgawkowy, co w połączeniu z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności fenytoiny może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych u pacjentów leczonych tym lekiem.

Tabela interakcji fenytoiny

Uwagi do tabeli interakcji

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje fenytoiny z innymi lekami i substancjami. Należy pamiętać, że:¹²

• Istotność kliniczna interakcji może różnić się u poszczególnych pacjentów i zależy od wielu czynników, takich jak dawka leków, stan kliniczny pacjenta, inne przyjmowane leki, itp.
• W przypadku wątpliwości co do możliwych interakcji, zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy.
• Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu fenytoiny z lekami o wysokiej istotności klinicznej interakcji.
• W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania fenytoiny z lekami wchodzącymi z nią w interakcje, należy rozważyć dostosowanie dawkowania oraz częstsze monitorowanie stężenia fenytoiny i efektów klinicznych.
• Pacjenci stosujący fenytoinę powinni być edukowani o potencjalnych interakcjach lekowych i konieczności konsultacji z lekarzem przed rozpoczęciem przyjmowania nowych leków, w tym leków dostępnych bez recepty i suplementów diety.

¹²