Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Pharmascience 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków o działaniu immunosupresyjnym, klasyfikowany kodem ATC: L04AX04. Substancja ta charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, obejmującym zarówno bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe, jak i modulację układu immunologicznego oraz działanie antyangiogenne.¹

Mechanizm działania molekularnego

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu opiera się na bezpośrednim wiązaniu z białkiem cereblon, które stanowi kluczową część składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera również białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, poprzez wiązanie z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są istotnymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co w efekcie wywołuje bezpośrednie działanie cytotoksyczne oraz efekt immunomodulacyjny.²

Specyficzne działania przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy specyficznych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w szczególności:
  • nowotworowych komórek plazmatycznych w szpiczaku mnogim
  • komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • komórek nowotworowych z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT
• W zespole mielodysplastycznym z delecją 5q (MDS 5q-) – wybiórcze hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek z delecją 5q

³

Szczególnie interesującym aspektem mechanizmu działania lenalidomidu jest jego zdolność do wzmacniania działania przeciwciał przeciwnowotworowych. W skojarzeniu z rytuksymabem, lek znacząco zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) wobec komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁴

Działanie antyangiogenne i proerytropoetyczne

Oprócz bezpośredniego działania przeciwnowotworowego i immunomodulacyjnego, mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również:

• Działanie antyangiogenne poprzez:
  • Hamowanie migracji komórek śródbłonka
  • Hamowanie adhezji komórek śródbłonka
  • Hamowanie tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne polegające na zwiększeniu wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych przez monocyty, zwłaszcza:
  • Czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α)
  • Interleukina 6 (IL-6)

⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały kompleksowo ocenione w szeregu wieloośrodkowych badań klinicznych, obejmujących różne populacje pacjentów z nowotworami hematologicznymi:

• Sześć badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb z udziałem pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym typu indolentnego (iNHL)

⁶

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) oceniono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: CALGB 100104 i IFM 2005-02. Były to wieloośrodkowe, randomizowane badania fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo.⁷

Kryteria włączenia i schemat leczenia

Do badań kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w okresie od 90 do 100 dni po zabiegu ASCT.⁸

Dawkowanie lenalidomidu w fazie podtrzymującej rozpoczynano od 10 mg raz na dobę w dniach od 1 do 28 w powtarzanych 28-dniowych cyklach. W przypadku dobrej tolerancji (braku toksyczności ograniczającej dawkę), po 3 miesiącach dawkę zwiększano do 15 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w badaniach był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival), mierzony od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Należy zaznaczyć, że badania nie zostały zaprojektowane dla oceny przeżywalności ogółem jako punktu końcowego.¹⁰

Charakterystyka populacji badanej

Łącznie w badaniach zrandomizowano 460 pacjentów: 231 przydzielono do grupy otrzymującej lenalidomid, a 229 do grupy placebo. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby, co zapewniło wiarygodność wyników i możliwość przeprowadzenia rzetelnej analizy porównawczej.¹¹

Wyniki skuteczności klinicznej

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej dotyczącej PFS. Po odślepieniu danych pacjenci z grupy placebo mieli możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem przed wystąpieniem progresji choroby, co miało istotny wpływ na dalszy przebieg badania i interpretację wyników długoterminowych.¹²

Wyniki analizy PFS w momencie odślepienia (po planowanej wcześniej analizie okresowej), na podstawie danych zebranych do 17 grudnia 2009 roku, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 15,5 miesiąca, wykazały istotne klinicznie i statystycznie znaczące korzyści terapii lenalidomidem:

• 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001)
• Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid
• Mediana ogólnego PFS wynosiła 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo

¹³