Tenofowir

Tenofowir dizoproksyl to substancja czynna stosowana w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jest stosowany u dorosłych i młodzieży od 12 roku życia, zarówno w terapii skojarzonej, jak i w monoterapii przewlekłego zapalenia wątroby. Tenofowir wykazuje skuteczność w zmniejszaniu replikacji wirusa oraz w zwalczaniu oporności na wcześniejsze leczenie. Ponadto, jest używany w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u osób z grup wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1.

Rozdziały

Dawkowanie i sposób podawania
Tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg jest stosowany w leczeniu zakażenia HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych i młodzieży powyżej 12 lat o masie ciała ≥35 kg. Standardowa dawka to jedna tabletka raz na dobę, doustnie, z posiłkiem, co zwiększa biodostępność leku. W przypadku pominięcia dawki, jeśli minęło mniej niż 12 godzin, należy ją jak najszybciej przyjąć; jeśli więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki nie podaje się. Wymioty w ciągu 1 godziny od podania wymagają powtórzenia dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie wymaga modyfikacji w zależności od klirensu kreatyniny: 50-80 ml/min – 245 mg raz na dobę, 30-49 ml/min – 245 mg co 48 godzin, <30 ml/min – 245 mg co 72-96 godzin, a u pacjentów poddawanych hemodializie – 245 mg co 7 dni po zabiegu. Dawkowanie u osób powyżej 65 lat i z zaburzeniami czynności wątroby nie wymaga zmian, jednak u dzieci poniżej 12 lat stosuje się inne postacie i dawki leku, a u dzieci z zaburzeniami nerek stosowanie tenofowiru nie jest zalecane.

W leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, decyzję o terapii należy podejmować po ocenie aktywności AlAT i statusu HBeAg, z uwzględnieniem wytycznych i wyników histologicznych. Leczenie powinno trwać co najmniej 12 miesięcy po serokonwersji HBe u pacjentów z dodatnim HBeAg lub do serokonwersji HBs u pacjentów z ujemnym HBeAg, z regularnym monitorowaniem DNA HBV i AlAT. Przerwanie terapii wymaga ścisłej obserwacji ze względu na ryzyko zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością nie zaleca się przerywania leczenia. Długoterminowa terapia powinna być okresowo oceniana, aby potwierdzić jej dalszą zasadność i bezpieczeństwo stosowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Dawkowanie i sposób podawania

aktywność AlAT, biodostępność, emtrycytabina, hemodializa, klirens kreatyniny, marskość wątroby, miano DNA HBV, niewyrównana czynność wątroby, przeciwciała anty-HBe, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, serokonwersja HBe, serokonwersja HBs, supresja wirusologiczna, tenofowir dizoproksyl, toksyczność, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zakażenie HIV-1
Działania niepożądane
Tenofowir dizoproksyl, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, jest szeroko stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Profil bezpieczeństwa leku jest dobrze poznany i obejmuje działania niepożądane o różnej częstości, zależnie od wskazania. W leczeniu HIV-1 działania niepożądane występują u około 33% pacjentów, głównie jako zaburzenia żołądkowo-jelitowe, z 1% odsetkiem przerwania terapii z tego powodu. W terapii HBV działania niepożądane dotyczą około 25% pacjentów, najczęściej nudności (5,4%). Profil bezpieczeństwa w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) jest zbliżony, z bólem głowy u 1% pacjentów. Najpoważniejsze działania niepożądane to nefrotoksyczność (w tym uszkodzenie kanalika bliższego, zespół Fanconiego, ostra i przewlekła niewydolność nerek), zmniejszenie gęstości mineralnej kości (osteomalacja, zwiększone ryzyko złamań), kwasica mleczanowa oraz zaburzenia czynności wątroby, w tym zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu terapii u pacjentów z HBV.

Wśród działań niepożądanych o różnej częstości wyróżnia się hipofosfatemię (bardzo często), hipokaliemię (niezbyt często), zawroty głowy i wysypkę (bardzo często), biegunki, wymioty, nudności (bardzo często), podwyższenie aminotransferaz (często), rabdomiolizę i osteomalację (rzadko). Nefrotoksyczność wymaga ścisłego monitorowania czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, w tym osób powyżej 65 roku życia oraz dzieci i młodzieży, u których obserwuje się także częstsze niedokrwistości (9,5%) i przebarwienia skóry (31,8%). U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby ryzyko ciężkich działań niepożądanych jest zwiększone, a u pacjentów z HBV konieczne jest monitorowanie enzymów wątrobowych ze względu na ryzyko zaostrzeń. W przypadku przedawkowania rozważa się hemodializę, która usuwa około 10% dawki tenofowiru. Zgłaszanie działań niepożądanych jest kluczowe dla dalszego monitorowania bezpieczeństwa terapii.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Działania niepożądane

astenia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, białkomocz, choroba Gravesa-Basedowa, dializa otrzewnowa, emtrycytabina, gęstość mineralna kości, hemodializa, hipofosfatemia, hipokaliemia, kwasica mleczanowa, moczówka prosta pochodzenia nerkowego, nefrotoksyczność, niewydolność nerek, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, obrzęk naczynioruchowy, osteomalacja, ostra martwica kanalików nerkowych, ostra niewydolność nerek, profilaktyka przedekspozycyjna, przesączanie kłębuszkowe, przewlekła niewydolność nerek, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, rabdomioliza, rak wątrobowokomórkowy, śródmiąższowe zapalenie nerek, stłuszczenie wątroby, tenofowir dizoproksyl, zakażenie HIV-1, zaostrzenie zapalenia wątroby, zapalenie wątroby, zespół Fanconiego, zespół reaktywacji immunologicznej
Interakcje
Tenofowir dizoproksyl, stosowany w terapii HIV oraz przewlekłego WZW typu B, charakteryzuje się niskim ryzykiem interakcji przez CYP450, jednak jego specyficzny metabolizm i wydalanie nerkowe predysponują do licznych klinicznie istotnych interakcji. Przeciwwskazane jest łączenie tenofowiru z innymi analogami tenofowiru lub cytydyny (np. lamiwudyna) oraz adefowirem dipiwoksylu ze względu na ryzyko nakładania się toksyczności. Szczególnie niezalecane jest jednoczesne stosowanie z dydanozyną, które zwiększa jej AUC o 40-60%, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak zapalenie trzustki i kwasica mleczanowa. Wydalanie tenofowiru przez nerki wymaga ostrożności przy podawaniu z lekami nefrotoksycznymi (aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir, interleukina-2) oraz takrolimusem, z koniecznością ścisłego monitorowania funkcji nerek.

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem lub kobicystatem (atazanawir/rytonawir, lopinawir/rytonawir, darunawir/rytonawir) prowadzą do wzrostu ekspozycji na tenofowir (AUC wzrost o 22-37%, Cmax o 34-64%, Cmin o 29-59%), co zwiększa ryzyko nefrotoksyczności i wymaga intensywnego monitorowania nerek. Podobne efekty obserwuje się w skojarzeniach z lekami przeciw HCV (ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir, sofosbuwir/woksylaprewir), zwłaszcza w połączeniu z inhibitorami proteazy HIV, gdzie wzrost AUC tenofowiru może sięgać nawet 98%, a Cmin 163%. Brak istotnych interakcji farmakokinetycznych stwierdzono z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem, metadonem, rybawiryną, ryfampicyną oraz hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ze względu na potencjalne nasilenie nefro- i hepatotoksyczności, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tenofowirem. Systematyczne monitorowanie funkcji nerek (kreatynina, eGFR, białkomocz) jest kluczowe, a w przypadku konieczności stosowania leków o wysokim ryzyku interakcji należy rozważyć modyfikację dawkowania lub alternatywne schematy terapeutyczne.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Interakcje

adefowir dipiwoksylu, alafenamid tenofowiru, amfoterycyna B, aminoglikozyd, analog cytydyny, atazanawir, badanie farmakokinetyczne, białko nośnikowe hOAT 1, białkomocz, cydofowir, cytochrom P450, czynność nerek, darunawir, dydanozyna, działanie hepatotoksyczne, działanie nefrotoksyczne, efawirenz, emtrycytabina, filtracja kłębuszkowa, foskarnet, funkcja nerek, gancyklowir, inhibitor proteazy HIV, interleukina-2, kwasica mleczanowa, lamiwudyna, ledipaswir, limfocyt CD4+, lopinawir, metadon, nelfinawir, pentamidyna, rybawiryna, ryfampicyna, sakwinawir, sofosbuwir, środek antykoncepcyjny, stężenie kreatyniny, takrolimus, tenofowir dizoproksyl, wankomycyna, wirusowe zapalenie wątroby typu B, zaburzenie czynności nerek, zapalenie trzustki
Przeciwwskazania stosowania
Tenofowir dizoproksyl, będący nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI), jest stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Podstawowym przeciwwskazaniem do jego stosowania jest nadwrażliwość na tenofowir lub substancje pomocnicze, w tym laktozę, której zawartość w preparatach waha się od 105 mg (Ictady) do 232 mg (Tenofovir disoproxil Accord) laktozy jednowodnej na tabletkę. W preparatach złożonych, zawierających również emtrycytabinę, przeciwwskazania dotyczą obu substancji czynnych oraz specyficznych substancji pomocniczych, np. sodu do 9,53 mg w tabletce (Emtricitabine + Tenofovir Zentiva). Szczególną uwagę należy zwrócić na przeciwwskazanie stosowania tych preparatów w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1, co ma na celu zapobieganie rozwojowi oporności wirusa i ograniczeniu skuteczności przyszłej terapii antyretrowirusowej.

Przed rozpoczęciem terapii PrEP preparatami złożonymi z tenofowiru i emtrycytabiny konieczne jest potwierdzenie ujemnego statusu HIV-1 oraz wykluczenie objawów ostrego zakażenia. Zaleca się również regularne, co 3 miesiące, monitorowanie statusu HIV-1 podczas stosowania profilaktyki. Dodatkowo, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami metabolizmu laktozy (np. nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy) powinni unikać preparatów zawierających laktozę. Znajomość tych przeciwwskazań i ścisłe przestrzeganie zaleceń jest kluczowe dla bezpiecznego i skutecznego stosowania tenofowiru dizoproksylu zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej u pacjentów z HIV-1 oraz przewlekłym WZW B.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Przeciwwskazania stosowania

emtrycytabina, laktoza jednowodna, lek przeciwwirusowy, monoterapia, nadwrażliwość, niedobór laktazy, nietolerancja galaktozy, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, oporność wirusa, profilaktyka przedekspozycyjna, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, substancja pomocnicza, tenofowir dizoproksyl, terapia antyretrowirusowa, zakażenie wirusem HIV-1, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Przedawkowanie
Tenofowir dizoproksyl, jako prolek przekształcany do aktywnego metabolitu tenofowiru, wymaga szybkiej interwencji w przypadku przedawkowania, ze szczególnym uwzględnieniem monitorowania funkcji nerek, równowagi elektrolitowej oraz kwasowo-zasadowej. Objawy toksyczności obejmują zaburzenia czynności nerek, kwasicę metaboliczną, nudności, wymioty, biegunkę oraz osłabienie, a ich nasilenie zależy od dawki, czasu ekspozycji i indywidualnych cech pacjenta. W preparatach łączonych z emtrycytabiną (np. Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accordpharma) konieczne jest monitorowanie objawów wynikających z przedawkowania obu substancji czynnych.

Podstawową metodą eliminacji tenofowiru w przedawkowaniu jest hemodializa, która umożliwia usunięcie około 10% dawki tenofowiru oraz do 30% dawki emtrycytabiny, przy medianie klirensu hemodializacyjnego wynoszącej 134 ml/min. Skuteczność dializy otrzewnowej w usuwaniu tych leków nie została potwierdzona. Postępowanie wspomagające obejmuje monitorowanie parametrów życiowych, funkcji nerek (stężenie kreatyniny, GFR), równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, a także leczenie objawowe i dożylne nawodnienie. Po epizodzie przedawkowania zalecane jest długoterminowe monitorowanie funkcji nerek, wątroby oraz układu krwiotwórczego ze względu na potencjał nefrotoksyczny tenofowiru i ryzyko opóźnionych powikłań.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Przedawkowanie

dializa otrzewnowa, emtrycytabina, funkcja wątroby, gazometria krwi, GFR, hemodializa, klirens hemodializacyjny, kreatynina w surowicy, kwasica metaboliczna, nefrotoksyczność, przedawkowanie tenofowiru, równowaga kwasowo-zasadowa, równowaga wodno-elektrolitowa, tenofowir, tenofowir dizoproksyl, toksyczność, układ krwiotwórczy, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia elektrolitowe
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania tenofowiru dizoproksylu wykazały istotne obszary toksyczności, które mają znaczenie kliniczne, zwłaszcza przy narażeniu równym lub wyższym niż stosowane w praktyce. Główne narządy docelowe to nerki oraz układ kostny, gdzie obserwowano toksyczność nerkową, zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) u szczurów i psów oraz osteomalację u małp. Szczególnie wrażliwe na toksyczne działanie były młode zwierzęta, u których efekty pojawiały się przy narażeniu co najmniej 5-krotnie wyższym niż u pacjentów, a u młodocianych małp przy narażeniu 40-krotnie wyższym. Mechanizm działania obejmuje zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co prowadzi do hipofosfatemii i wtórnego obniżenia BMD. Badania genotoksyczności dały wyniki niejednoznaczne, z dodatnimi efektami in vitro, ale ujemnymi w testach in vivo, a długoterminowe badania rakotwórczości wykazały jedynie sporadyczne guzy dwunastnicy u myszy przy bardzo wysokich dawkach, uznane za mało istotne klinicznie.

Badania wpływu tenofowiru na rozrodczość nie wykazały negatywnego wpływu na płodność, przebieg ciąży ani parametry płodowe u szczurów i królików, jednak w toksycznych dawkach dla matki odnotowano obniżenie wskaźnika żywotności i masy ciała potomstwa. W przypadku preparatów łączących tenofowir z emtrycytabiną nie stwierdzono nasilenia toksyczności w porównaniu z pojedynczymi substancjami. Dodatkowo, trwałość tenofowiru i jego metabolitów w środowisku naturalnym podkreśla konieczność odpowiedniego postępowania z niewykorzystanymi lekami. Podsumowując, monitorowanie funkcji nerek, gospodarki fosforanowej oraz zdrowia kości jest kluczowe podczas terapii tenofowirem, zwłaszcza u dzieci i młodzieży, mimo że większość toksycznych efektów występuje przy dawkach znacznie przekraczających kliniczne.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

badania ekotoksykologiczne, badania genotoksyczności, badania przedkliniczne, badania rakotwórczości, chłoniak mysi, emtrycytabina, gęstość mineralna kości, gospodarka fosforanowa, hepatocyty szczurze, metabolizm kostny, mikrojądra szpiku kostnego, osteomalacja, synteza DNA, tenofowir dizoproksyl, test Amesa, test in vitro, toksyczność nerkowa, toksyczność okołoporodowa, toksyczność reprodukcyjna, wchłanianie fosforanów
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tenofowir dizoproksyl jest stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), jednak wymaga ścisłego monitorowania ze względu na potencjalne działania niepożądane, zwłaszcza nefrotoksyczność i zaburzenia mineralizacji kości. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić klirens kreatyniny, a następnie regularnie kontrolować czynność nerek oraz stężenie fosforanów w surowicy, szczególnie jeśli stężenie fosforanów spadnie poniżej 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min. W takich przypadkach konieczna jest ponowna ocena funkcji nerek, a przy dalszym pogorszeniu rozważyć przerwanie terapii. Tenofowir dizoproksyl nie powinien być stosowany jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi tenofowir lub adefowirem dipiwoksylem, a także niezalecane jest łączenie z dydanozyną. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością przerwanie terapii może prowadzić do dekompensacji, dlatego wymagana jest szczególna ostrożność.

W profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) tenofowir dizoproksyl stosowany jest wyłącznie u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV, który należy regularnie kontrolować co najmniej co 3 miesiące testem antygen/przeciwciało. Skuteczność PrEP zależy od ścisłego przestrzegania dawkowania oraz stosowania dodatkowych środków zapobiegawczych, takich jak prezerwatywy i regularne badania w kierunku innych infekcji przenoszonych drogą płciową. U pacjentów zakażonych HIV i współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV należy uwzględnić ryzyko ciężkich działań niepożądanych wątroby oraz monitorować stan kliniczny. Długotrwałe stosowanie tenofowiru może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD) i osteomalacji, co wymaga rozważenia alternatywnych schematów leczenia u pacjentów z osteoporozą lub wysokim ryzykiem złamań. Ponadto, u pacjentów stosujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z lekami nefrotoksycznymi lub wzmacniaczami farmakokinetycznymi (np. rytonawir, kobicystat) konieczne jest częste monitorowanie funkcji nerek ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

adefowir dipiwoksyl, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroba Gravesa-Basedowa, dekompensacja czynności wątroby, gęstość mineralna kości, HBV, HCV, hipofosfatemia, inhibitor proteazy, klirens kreatyniny, lamiwudyna i abakawir, ledipaswir/sofosbuwir, marskość wątroby, martwica kości, mutacja K65R, nadmiar mleczanów, niesteroidowe leki przeciwzapalne, niewydolność nerek, osteomalacja, osteoporoza, Pneumocystis jirovecii, profilaktyka przedekspozycyjna, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, sofosbuwir/welpataswir, tenofowir dizoproksyl, terapia przeciwretrowirusowa, wirus zapalenia wątroby typu C, woksylaprewir, zaburzenia czynności mitochondriów, zakażenia przenoszone drogą płciową, zakażenie HIV-1, zakażenie prątkami, zaostrzenie zapalenia wątroby, zespół Fanconiego, zespół reaktywacji immunologicznej, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Właściwości farmakodynamiczne
Tenofowir dizoproksyl jest prolekiem, który w organizmie przekształca się do aktywnego metabolitu – dwufosforanu tenofowiru, będącego analogiem monofosforanu adenozyny. Mechanizm działania polega na kompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV-1 oraz polimerazy HBV, co prowadzi do zakończenia łańcucha DNA i zahamowania replikacji wirusa. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi 10 godzin w pobudzonych PBMC oraz do 50 godzin w komórkach spoczynkowych. Wartości EC50 dla laboratoryjnego szczepu HIV-1IIIB wynoszą 1-6 μmol/l, a dla pierwotnych izolatów HIV-1 podtypu B – 1,1 μmol/l. Tenofowir wykazuje również aktywność przeciwwirusową wobec różnych podtypów HIV-1 oraz HIV-2 (EC50 = 4,9 μmol/l). W przypadku HBV, EC50 wynosi 0,14-1,5 μmol/l, przy CC50 > 100 μmol/l, co świadczy o wysokim indeksie terapeutycznym. W badaniach klinicznych dawka 245 mg tenofowiru dizoproksylu wykazała skuteczność u pacjentów z opornością na inhibitory nukleozydowe, choć obecność mutacji K65R i mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM) może obniżać wrażliwość wirusa na lek.

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność tenofowiru dizoproksylu zarówno u pacjentów uprzednio nieleczonych, jak i leczonych, zakażonych HIV-1 oraz u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. W badaniu GS-01-934, po 48 tygodniach terapii skojarzonej z emtrycytabiną i efawirenzem, odnotowano istotnie lepszą supresję wiremii HIV-1 (RNA < 400 kopii/ml) w porównaniu do terapii lamiwudyną i zydowudyną. W terapii HBV, tenofowir dizoproksyl wykazał przewagę nad adefowirem dipiwoksylem, osiągając niewykrywalne miano DNA HBV (< 169 kopii/ml) u 69-91% pacjentów po 48 tygodniach. Efekt terapeutyczny utrzymywał się do 384 tygodni leczenia, niezależnie od wcześniejszego leczenia nukleozydami czy stanu czynności wątroby. Mutacje opornościowe na lamiwudynę, telbiwudynę, entekawir i adefowir nie wpływały znacząco na wrażliwość HBV na tenofowir, co podkreśla jego rolę w terapii opornych szczepów wirusa.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Właściwości farmakodynamiczne

aktywność AlAT, antygen HBeAg, difosforan tenofowiru, inhibitor odwrotnej transkryptazy, inhibitor proteazy, jednojądrowe komórki krwi obwodowej, komórki HepG2, leczenie przeciwretrowirusowe, monocyty, mutacja K65R, mutacja M184V, mutacje TAM, niewyrównana czynność wątroby, odpowiedź biochemiczna, odpowiedź serologiczna, odwrotna transkryptaza HIV-1, oporność na entekawir, oporność na lamiwudynę, PBMC, polimeraza HBV, profilaktyka przedekspozycyjna, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, tenofowir, tenofowir dizoproksyl, terminator łańcucha DNA, ujemny HBeAg, wirus niedoboru odporności, wyrównana czynność wątroby, zapalenie wątroby typu B
Właściwości farmakokinetyczne
Tenofowir dizoproksyl jest prolekiem szybko przekształcanym in vivo do aktywnego tenofowiru, który następnie ulega fosforylacji do difosforanu tenofowiru – formy farmakologicznie czynnej. Po podaniu doustnym u pacjentów zakażonych HIV, maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy osiągane są w ciągu 0,5-3 godzin, a biodostępność wynosi około 25% na czczo, zwiększając się o około 40% po podaniu z posiłkiem bogatym w tłuszcze. Parametry farmakokinetyczne (Cmax 326 ng/ml, AUC 3324 ng·h/ml, Cmin 64,4 ng/ml) wykazują umiarkowaną zmienność (%CV 36,6-41,2%). Tenofowir jest szeroko dystrybuowany, z największymi stężeniami w nerkach, wątrobie i jelitach, a jego wiązanie z białkami osocza jest niskie (<7,2%). Metabolizm przez CYP450 jest minimalny, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych. Eliminacja zachodzi głównie przez nerki, zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywny transport kanalikowy (hOAT1/3, MRP4), z całkowitym klirensem około 230 ml/h/kg i okresem półtrwania 12-18 godzin.

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazuje istotne zmiany – narażenie (AUC) wzrasta wraz z nasileniem niewydolności nerek (od 2185 ng·h/ml przy CrCl >80 ml/min do 15985 ng·h/ml przy CrCl 10-29 ml/min), co wymaga dostosowania dawkowania i wydłużenia odstępów między dawkami. U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie stężenia tenofowiru między zabiegami mogą osiągać Cmax około 1032 ng/ml i AUC0-48h 42857 ng·h/ml. U osób z zaburzeniami czynności wątroby (umiarkowanymi i ciężkimi) farmakokinetyka leku nie ulega istotnym zmianom, co nie wymaga modyfikacji dawki. Dane dotyczące dzieci, osób starszych oraz różnych grup etnicznych są ograniczone, jednak u nastoletnich pacjentów (12-18 lat) narażenie na lek jest porównywalne do dorosłych. Wskazane jest monitorowanie funkcji nerek podczas terapii, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą niewydolnością nerek.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Właściwości farmakokinetyczne

białko oporności wielolekowej, biodostępność tenofowiru, dializa otrzewnowa, difosforan tenofowiru, hemodializa, interakcja lekowa, izoenzym CYP450, jednojądrzaste komórki krwi, klasyfikacja Child-Pugh-Turcotte, klirens kreatyniny, metabolizm leków, monofosforan tenofowiru, nośniki anionów organicznych, okres półtrwania leku, parametr farmakokinetyczny, przesączanie kłębuszkowe, schyłkowa niewydolność nerek, stężenie tenofowiru, tenofowir dizoproksyl, wydalanie kanalikowe, wydalanie z moczem, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tenofowir dizoproksyl, stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), nie wykazuje działania teratogennego ani szkodliwego wpływu na rozwój płodu, co potwierdzają dane obejmujące ponad 1000 kobiet w ciąży oraz badania na zwierzętach. Szczególnie istotne jest stosowanie tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży u kobiet z HBV (dawka 245 mg raz na dobę od 28.-32. tygodnia ciąży do 1-2 miesięcy po porodzie), co znacząco redukuje ryzyko wertykalnego przeniesienia wirusa na noworodka, w połączeniu ze standardową profilaktyką (immunoglobulina i szczepionka przeciw HBV). Monitorowanie niemowląt przez 12 miesięcy po porodzie nie wykazało istotnych sygnałów bezpieczeństwa. Należy jednak uwzględnić potencjalne ryzyko zaburzeń mitochondrialnych u dzieci narażonych na analogi nukleozydów, manifestujących się przemijającymi zaburzeniami hematologicznymi i metabolicznymi oraz rzadkimi, opóźnionymi objawami neurologicznymi.

W okresie karmienia piersią, matki zakażone HBV mogą bezpiecznie karmić dzieci, pod warunkiem zastosowania odpowiedniej profilaktyki noworodka, gdyż tenofowir przenika do mleka w bardzo niskich stężeniach, a dane kliniczne nie wskazują na działania niepożądane u niemowląt. W przypadku zakażenia HIV, ze względu na ryzyko przeniesienia wirusa, karmienie piersią jest przeciwwskazane, niezależnie od stosowanego leczenia, zwłaszcza że emtrycytabina, często stosowana z tenofowirem, również przenika do mleka. Lekarz powinien indywidualnie ocenić korzyści i ryzyko terapii tenofowirem u kobiet w ciąży, monitorować funkcję nerek oraz informować pacjentki o braku dowodów na teratogenność i wpływ na płodność, a także o konieczności obserwacji noworodków pod kątem ewentualnych zaburzeń mitochondrialnych po ekspozycji na analogi nukleozydów.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Wpływ na płodność, ciążę i laktację

drgawki, działanie teratogenne, emtrycytabina, immunoglobulina przeciwko HBV, lek nefrotoksyczny, nadmiar mleczanów, neutropenia, niedokrwistość, przewlekłe zakażenie HBV, szczepionka przeciwko HBV, tenofowir dizoproksyl, terapia przeciwretrowirusowa, wada rozwojowa noworodka, wertykalne przeniesienie HIV, wirus zapalenia wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu B, zaburzenie czynności mitochondriów, zaburzenie hematologiczne, zaburzenie metabolizmu, zaburzenie mitochondrialne, zaburzenie neurologiczne, zaburzenie zachowania, zakażenie HIV-1, zwiększenie napięcia mięśniowego, zwiększone stężenie lipazy
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Tenofowir dizoproksyl, stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, nie był przedmiotem specyficznych badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, charakterystyki produktów leczniczych wskazują na bardzo częste występowanie zawrotów głowy (>10% pacjentów), co stanowi istotne ryzyko upośledzenia percepcji i koordynacji. Inne działania niepożądane, takie jak ból głowy (≥1/100 do <1/10), zmęczenie, astenia oraz objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), mogą również negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Profil bezpieczeństwa preparatów złożonych z tenofowiru i emtrycytabiny jest podobny, z bólem głowy jako najczęstszym działaniem niepożądanym w profilaktyce przedekspozycyjnej (1%).

W praktyce klinicznej lekarze powinni indywidualizować ocenę ryzyka prowadzenia pojazdów u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, uwzględniając współistniejące schorzenia neurologiczne, interakcje lekowe, wiek (szczególnie osoby powyżej 65 roku życia), zaburzenia czynności nerek oraz indywidualną reakcję na lek. Zaleca się informowanie pacjentów o potencjalnym ryzyku zawrotów głowy i innych objawów mogących upośledzać zdolności psychomotoryczne, a także doradzanie powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w przypadku wystąpienia takich objawów. Szczególną ostrożność należy zachować u osób starszych, pacjentów z niewydolnością nerek oraz młodzieży zdolnej do prowadzenia pojazdów. Regularne monitorowanie i dokumentowanie działań niepożądanych jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

astenia, biegunka, ból głowy, działanie niepożądane, emtrycytabina, HBV, interakcja lekowa, lek przeciwretrowirusowy, nefrotoksyczność, niewydolność nerek, nudności, objawy neurologiczne, profilaktyka przedekspozycyjna, tenofowir dizoproksyl, terapia przeciwwirusowa, wirus HIV-1, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wymioty, zaburzenie czynności nerek, zawroty głowy
Wskazania do stosowania
Tenofowir dizoproksyl, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI), jest stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Preparaty zawierające tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg, samodzielnie lub w połączeniu z emtrycytabiną (200 mg), są wskazane u dorosłych i młodzieży (12-18 lat) w określonych sytuacjach klinicznych. W leczeniu HIV-1 stosuje się go u pacjentów nieleczonych wcześniej z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz u tych, u których wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem na wczesnym etapie (<10 000 kopii/ml). U młodzieży z zakażeniem HIV-1 wskazaniem do terapii jest oporność na NRTI lub toksyczność leków pierwszego rzutu. W przypadku HBV, tenofowir jest zalecany u dorosłych z wyrównaną czynnością wątroby i aktywną replikacją wirusa, podwyższoną aktywnością AlAT oraz potwierdzonym stanem zapalnym lub zwłóknieniem, a także u pacjentów z opornością na lamiwudynę lub niewyrównaną czynnością wątroby. Młodzież z HBV kwalifikuje się do leczenia przy aktywnej chorobie immunologicznej i umiarkowanym do ciężkiego stanie zapalnym w badaniu histologicznym.

Tenofowir dizoproksyl w połączeniu z emtrycytabiną jest również rekomendowany jako profilaktyka przedekspozycyjna (PrEP) u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową, w ramach kompleksowej strategii prewencyjnej obejmującej bezpieczne praktyki seksualne. Decyzja o włączeniu tenofowiru u pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi powinna uwzględniać indywidualne wyniki badań oporności wirusowej, przebieg dotychczasowej terapii, potencjalne interakcje lekowe oraz współistniejące choroby. W terapii młodzieży z HBV należy szczególnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanego z długotrwałym stosowaniem leku. Tenofowir dizoproksyl jest dostępny w formie tabletek powlekanych o dawce 245 mg i stanowi istotny element leczenia zarówno zakażeń HIV-1, jak i przewlekłego HBV, zapewniając skuteczność kliniczną potwierdzoną badaniami u różnych grup pacjentów.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Tenofowir – Wskazania do stosowania

aminotransferaza alaninowa, czynna replikacja wirusa, czynny stan zapalny, emtrycytabina, interakcje lekowe, lek przeciwretrowirusowy, niewyrównana czynność wątroby, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, oporność na lamiwudynę, oporność na NRTI, oporność wirusowa, preparat złożony, profilaktyka przedekspozycyjna, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, tenofowir dizoproksyl, terapia przeciwretrowirusowa, wyrównana czynność wątroby, zakażenie HIV-1, zwłóknienie wątroby