Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tenofowir

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tenofowiru

Tenofowir dizoproksyl jest przedmiotem intensywnych badań przedklinicznych, które wykazały profil bezpieczeństwa wymagający szczególnej uwagi lekarzy. Dane przedkliniczne oceniane są w różnorodnych modelach zwierzęcych i obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, od badań farmakologicznych po długoterminowe badania toksyczności i karcynogenności.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W modelach zwierzęcych przeprowadzono szereg badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, które zidentyfikowały główne narządy docelowe dla ewentualnego działania toksycznego tenofowiru. Badania te przeprowadzono na szczurach, psach i małpach, a obserwowane efekty mogą mieć znaczenie kliniczne, zwłaszcza gdy narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w praktyce klinicznej.²

Główne obszary toksyczności obejmowały:

• Toksyczność nerkową
• Zmiany kostne
• Zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy

³

Wpływ na kościec

Toksyczne oddziaływanie tenofowiru na układ kostny zostało szczegółowo opisane w badaniach przedklinicznych. Efekty te były zróżnicowane w zależności od gatunku zwierząt:⁴

• U małp rozpoznano rozmiękanie kości (osteomalację)
• U szczurów i psów zaobserwowano zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD)

⁵

Szczególnie istotne są wyniki badań na młodych zwierzętach, które wykazały zależność toksycznego działania od dawki i wieku:⁶

• U młodych dorosłych szczurów i psów toksyczne działanie na kościec obserwowano przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia u dzieci, młodzieży lub dorosłych pacjentów
• U młodocianych zakażonych małp toksyczne działanie na kościec odnotowano przy bardzo dużym narażeniu po podaniu podskórnym – co najmniej 40-krotnie większym od narażenia obserwowanego u pacjentów

⁷

Badania na szczurach i małpach dostarczyły również dowodów na mechanizm działania tenofowiru na metabolizm kostny. Wykazano, że lek powoduje zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co wtórnie może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD).⁸

Badania genotoksyczności

Badania genotoksyczności tenofowiru dizoproksylu wykazały niejednoznaczne wyniki, które różnią się w zależności od zastosowanego testu:⁹

• Uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim
• Wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa były niejednoznaczne
• Wykazano słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• W analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny

¹⁰

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości po podaniu doustnym na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokich dawek u myszy.¹¹ Eksperci oceniający bezpieczeństwo uznali, że jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie kliniczne u ludzi.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzono na szczurach i królikach. Tenofowir dizoproksyl nie wykazywał wpływu na szereg ważnych parametrów rozrodczych:¹³

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Ciążę
• Parametry płodu

¹⁴

Zaobserwowano jednak istotne efekty w badaniach toksyczności około- i poporodowej. Tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.¹⁵

Badania skojarzonego stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu

W przypadku produktów leczniczych zawierających skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu przeprowadzono dodatkowe badania oceniające potencjalne interakcje między tymi substancjami. Badania genotoksyczności oraz toksyczności po podaniu wielokrotnym trwającym miesiąc lub krócej nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych.¹⁶

Ocena ryzyka dla środowiska

Tenofowir dizoproksyl oraz jego główne produkty przemiany metabolicznej charakteryzują się trwałością w środowisku naturalnym, co zostało potwierdzone w odpowiednich badaniach ekotoksykologicznych.¹⁷ Stanowi to ważną informację z perspektywy ochrony środowiska oraz usuwania niewykorzystanych leków zawierających tenofowir.¹⁸

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące tenofowiru dizoproksylu wskazują na kilka istotnych obszarów potencjalnego ryzyka, które wymagają monitorowania w warunkach klinicznych, szczególnie w odniesieniu do funkcji nerek, gospodarki fosforanowej i zdrowia kości. Wyniki badań na młodych zwierzętach sugerują również konieczność szczególnej uwagi przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.¹⁹

Jednocześnie warto podkreślić, że większość efektów toksycznych obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie, a niektóre efekty (jak np. guzy dwunastnicy u myszy) są uznawane za mało istotne dla bezpieczeństwa pacjentów.²⁰