Działania niepożądane
Tenofowir

Działania niepożądane substancji tenofowir

Tenofowir dizoproksyl jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy powszechnie stosowanym w leczeniu zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jako substancja aktywna występuje w wielu preparatach, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (np. z emtrycytabiną). Pomimo udowodnionej skuteczności klinicznej, stosowanie tenofowiru wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia terapii.¹

Profil bezpieczeństwa – podsumowanie ogólne

Profil bezpieczeństwa tenofowiru został dobrze poznany zarówno w badaniach klinicznych, jak i podczas wieloletniego stosowania po wprowadzeniu leku do obrotu. W zależności od wskazania (HIV-1 lub HBV), częstość występowania działań niepożądanych może się różnić:²

• W leczeniu zakażenia HIV-1: u około jednej trzeciej pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane, głównie o charakterze zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Tylko około 1% pacjentów przerywa leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
• W leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B: działania niepożądane występują u około jednej czwartej pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszane są nudności (5,4%).³

W badaniach dotyczących profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) zakażenia HIV-1, profil bezpieczeństwa był zbliżony do tego obserwowanego u pacjentów z HIV, przy czym najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból głowy (1%).⁴

Najważniejsze działania niepożądane tenofowiru

Do najważniejszych i najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu należą:⁵

• Zaburzenia czynności nerek – obejmujące uszkodzenie kanalika bliższego nerki, zespół Fanconiego, niewydolność nerek
• Zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) prowadzące do osteomalacji i zwiększonego ryzyka złamań
• Kwasica mleczanowa – rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu powikłanie
• Zaburzenia czynności wątroby – w tym stłuszczenie wątroby i zapalenie wątroby
• Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia u pacjentów z HBV⁶

Szczegółowa tabela działań niepożądanych tenofowiru

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).⁷

⁸

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Nefrotoksyczność jest jednym z najpoważniejszych powikłań związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. U pacjentów otrzymujących ten lek obserwowano:⁹

• Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego)
• Zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy
• Białkomocz
• Ostrą niewydolność nerek
• Przewlekłą niewydolność nerek
• Ostrą martwicę kanalików nerkowych
• Zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)
• Moczówkę prostą pochodzenia nerkowego

Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zwykle ustępują lub zmniejszają się, jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny może pozostać zmniejszona pomimo odstawienia leku. Szczególnie narażeni są pacjenci:¹⁰

• z początkowymi czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek
• z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV
• jednocześnie przyjmujący leki nefrotoksyczne

Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, a szczególnie u osób z grup ryzyka.¹¹

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem stosowania tenofowiru dizoproksylu. Występuje częściej u pacjentów:¹²

• ze zdekompensowaną chorobą wątroby
• przyjmujących jednocześnie inne leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową

Kwasica mleczanowa może prowadzić do zgonu, dlatego wymaga szybkiej diagnozy i wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Zaburzenia kości

Tenofowir dizoproksyl może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD), co prowadzi do osteomalacji i zwiększonego ryzyka złamań. Zmiany te manifestują się jako:¹³

• Bóle kości
• Zwiększone ryzyko złamań
• Rozmiękanie kości (osteomalacja)

Problem ten jest szczególnie istotny u dzieci i młodzieży – w badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie BMD u młodych pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl w porównaniu do grupy kontrolnej.¹⁴

Zaburzenia wątroby i zaostrzenia zapalenia wątroby

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych tenofowirem dizoproksylem może dojść do zaostrzenia zapalenia wątroby, zarówno podczas terapii, jak i po jej zakończeniu. Objawy te manifestują się jako:¹⁵

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT)
• Kliniczne i laboratoryjne objawy zaostrzenia zapalenia wątroby

U pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, w trakcie terapii tenofowirem dizoproksylem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotne w stosunku do górnej granicy normy u 2,6% pacjentów. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT wynosiła 8 tygodni. Zaburzenia te zwykle ustępowały wraz z kontynuacją leczenia. ^{10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim. Podczas leczenia zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby.”>16}

Co ważne, po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B tenofowirem dizoproksylem, u pacjentów mogą wystąpić ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zaostrzenia zapalenia wątroby. Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów zarówno podczas terapii, jak i po jej zakończeniu.¹⁷

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może dojść do reakcji zapalnych na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹⁸

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego z użyciem tenofowiru dizoproksylu (szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) może dojść do zmian parametrów metabolicznych, takich jak:¹⁹

• Zwiększenie masy ciała
• Zwiększenie stężenia lipidów we krwi
• Zwiększenie stężenia glukozy we krwi

Działania niepożądane u szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży stosujących tenofowir dizoproksyl obserwowano podobny profil działań niepożądanych jak u dorosłych. Dodatkowo odnotowano:²⁰

• Zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) – wartości Z-score BMD były niższe u pacjentów pediatrycznych otrzymujących tenofowir dizoproksyl niż u osób otrzymujących placebo lub inne leki (stawudynę/zydowudynę)
• Częstsze występowanie niedokrwistości (9,5%)
• Bardzo częste przebarwienia skóry (nadmierna pigmentacja) – u 31,8% pacjentów

W długoterminowym badaniu GS-US-104-0352 z udziałem 89 dzieci i młodzieży zakażonych HIV (mediana wieku 7 lat) obserwowano również zaburzenia czynności nerek:²¹

• 8 z 89 (9,0%) pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek
• U 5 pacjentów (5,6%) stwierdzono zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki
• U 7 pacjentów wartość przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiła 70-90 ml/min/1,73 m², a u 3 z nich wystąpiło klinicznie istotne zmniejszenie GFR, które poprawiło się po odstawieniu leku

Ze względu na ryzyko nefrotoksyczności, nie zaleca się stosowania tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ tenofowir dizoproksyl może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących ten lek.²³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w tej grupie wiekowej.²⁴

Pacjenci z koinfekcją HBV/HCV

U pacjentów zakażonych HIV z jednoczesnym zakażeniem HBV lub HCV profil działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak, jak można było przewidzieć, w tej populacji zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w populacji ogólnej pacjentów zakażonych HIV.²⁵

Pacjenci z niewyrównanym zapaleniem wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu jest większe. W badaniu klinicznym GS-US-174-0108 z udziałem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby:²⁶

• 7% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych
• 9% pacjentów doświadczyło potwierdzonego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy ≥0,5 mg/dl lub stężenia fosforanów <2 mg/dl
• Odnotowano wysoką częstość zgonów (13%) i przypadków raka wątrobowokomórkowego (18%)

Osoby z wysokimi wartościami początkowymi CPT (Child-Pugh-Turcotte) były bardziej narażone na ciężkie działania niepożądane.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania tenofowiru dizoproksylu należy:²⁷

• Obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności
• W razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające
• W przypadku ciężkiego przedawkowania rozważyć hemodializę – można usunąć około 10% dawki tenofowiru

Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁸