Właściwości farmakokinetyczne
Tenofowir

Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru

Tenofowir dizoproksyl jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, będącym prekursorem leku, który w warunkach in vivo szybko ulega przemianie do tenofowiru oraz aldehydu mrówkowego. Tenofowir następnie podlega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV, substancja zostaje szybko wchłonięta i ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu 0,5-3 godzin po podaniu na czczo.² Wielokrotne podawanie dawek tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem pacjentom zakażonym HIV powodowało wystąpienie średnich (%CV) wartości Cmax, AUC oraz Cmin tenofowiru wynoszących odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·h/ml oraz 64,4 (39,4%) ng/ml.³

Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższało biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości Cmax o około 14%.⁴ Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru, zaleca się przyjmowanie tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem.⁵

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg mc. Po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym największe stężenia występują w nerkach, wątrobie i treści jelitowej (na podstawie badań przedklinicznych).⁶

W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy jest niski i wynosi mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml.⁷

Metabolizm

W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450.⁸ Co więcej, w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane in vivo, tenofowir nie hamował in vitro metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).⁹

Tenofowir dizoproksyl w stężeniu 100 μmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie znaczący spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2.¹⁰ W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między tenofowirem dizoproksylem i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450.¹¹

Eliminacja

Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak i system aktywnego transportu kanalikowego. Po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem.¹²

Całkowity klirens tenofowiru szacuje się na około 230 ml/h/kg mc. (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.¹³

W badaniach ustalono, że drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang. multidrug resistant protein 4).¹⁴

Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki tenofowiru dizoproksylu w granicach 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne.¹⁶

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nieproliferujących ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin.¹⁷

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę tenofowiru

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat).¹⁸

Płeć

Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności od płci pacjenta.¹⁹

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki tenofowiru w różnych grupach etnicznych.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg. Średnie (± SD) Cmax i AUCtau wynosiły odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml.<sup data-drug="Tenofovir Synoptis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 21 Narażenie na działanie tenofowiru u nastoletnich pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg tenofowiru dizoproksylu było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę taką samą dawkę.²²

Narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było również podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę taką samą dawkę.<sup data-drug="Tenofovir Synoptis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 23

Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1, otrzymujących raz na dobę dawki 6,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Emtricitabine/Tenofovir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania dawki maksymalnej 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do 24

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.²⁵

Farmakokinetyka tenofowiru w szczególnych populacjach pacjentów

Niewydolność nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl). Wyróżniono następujące grupy: pacjenci z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min), z łagodnymi zaburzeniami (CrCl = 50-79 ml/min), z umiarkowanymi zaburzeniami (CrCl = 30-49 ml/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 10-29 ml/min).^{80 ml/min; łagodne zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężke zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min).”>26}

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl >80 ml/min do 3064 (30%) ng·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml i 15985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.²⁷

Należy spodziewać się, iż podczas podawania leku w zaleconych dawkach pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek będą występować wyższe stężenia maksymalne w osoczu oraz niższe poziomy Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne następstwa tych wyników są nieznane.²⁸

U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl <10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax rzędu 1032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h rzędu 42857 ng·h/ml.<sup data-drug="Ictady" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl 29

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD i wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny 30

Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2–4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek.³¹

Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny <10 ml/min, ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny sposób.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny 32

Nie badano również farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania.³³

Niewydolność wątroby

Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu.³⁴

U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki.³⁵

Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2050 (50,8%) ng·h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³⁶

³⁷