Itrakonazol
Itrakonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym stosowanym w leczeniu wielu różnych zakażeń grzybiczych, zarówno powierzchownych, jak i układowych. Wskazania obejmują m.in. grzybice skóry, paznokci, błon śluzowych oraz zakażenia narządów płciowych, jak również poważne grzybice układowe, takie jak aspergiloza czy kryptokokoza, szczególnie u pacjentów z osłabioną odpornością. Lek jest używany także w przypadkach, gdy standardowe terapie przeciwgrzybicze są nieskuteczne lub niemożliwe do zastosowania. Często wykorzystywany jest również do zapobiegania zakażeniom grzybiczym podczas długotrwałej neutropenii.
- Leki z tą substancją
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje
- Przeciwwskazania stosowania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Itrakonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, wymaga precyzyjnego dawkowania dostosowanego do rodzaju zakażenia i stanu pacjenta. W leczeniu powierzchownych zakażeń grzybiczych, takich jak kandydoza pochwy (200 mg 2×/dobę przez 1 dzień lub 200 mg 1×/dobę przez 3 dni) oraz grzybice skóry i błon śluzowych (dawki od 100 mg do 200 mg, różne schematy czasowe od 7 do 30 dni), dawkowanie jest ściśle określone. W przypadku grzybicy paznokci stosuje się leczenie cykliczne (200 mg 2×/dobę przez 1 tydzień, 2-3 cykle z przerwami 3-tygodniowymi) lub ciągłe (200 mg 1×/dobę przez 3 miesiące). W zakażeniach układowych, takich jak aspergiloza, kryptokokoza czy histoplazmoza, dawki wahają się od 100 mg do 200 mg, podawane raz lub dwa razy na dobę przez okres od kilku miesięcy do roku, w zależności od ciężkości i lokalizacji infekcji. U pacjentów z AIDS lub neutropenią dawki w kandydozie jamy ustnej należy zwiększyć do 200 mg 1×/dobę przez 15 dni ze względu na zaburzenia wchłaniania.
Podawanie itrakonazolu wymaga uwzględnienia czynników wpływających na farmakokinetykę leku, takich jak zaburzenia czynności wątroby, nerek, czy zmniejszona kwaśność soku żołądkowego, co może obniżać biodostępność. U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania, co może wymagać modyfikacji dawki i monitorowania stężenia leku w osoczu. Podobnie u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się ostrożność i ewentualną korektę dawkowania. Itrakonazol należy podawać doustnie bezpośrednio po lub w trakcie posiłku, kapsułki połykać w całości, aby zapewnić optymalne wchłanianie. Ze względu na ograniczone dane kliniczne, stosowanie u dzieci, młodzieży oraz osób w podeszłym wieku powinno być rozważane jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego wskazane jest monitorowanie stężeń terapeutycznych leku.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Dawkowanie i sposób podawania
achlorhydria, AIDS, aspergiloza, blastomikoza, chromomikoza, dostępność biologiczna, dysfagia, grzybica goleni, grzybica paznokci, grzybica rąk, grzybica skóry gładkiej, grzybica stóp, histoplazmoza, kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, kryptokokoza, leczenie ciągłe, leczenie cykliczne, lek zobojętniający, łojotokowe zapalenie skóry, łupież pstry, marskość wątroby, neutropenia, niewydolność nerek, opony mózgowo-rdzeniowe, parakokcydioidomikoza, profilaktyka przeciwgrzybicza, sporotrychoza limfatyczno-skórna, stężenie terapeutyczne leku, substancja przeciwgrzybicza, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, zakażenie błony śluzowej, zakażenie grzybicze, zakażenie układowe -
Działania niepożądane
Itrakonazol, stosowany w terapii zakażeń grzybiczych, wykazuje profil działań niepożądanych obejmujący zarówno objawy łagodne, jak ból głowy (1,6%), nudności (1,6%) i ból brzucha (1,3%), jak i poważne powikłania zagrażające życiu. Do najcięższych należą ciężkie reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), zastoinowa niewydolność serca, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność z ostrą niewydolnością wątroby oraz ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko kardiotoksyczności, zwłaszcza u pacjentów z chorobami serca, oraz na konieczność monitorowania funkcji wątroby ze względu na potencjalne ciężkie uszkodzenia narządu. Neuropatia obwodowa i utrata słuchu, choć rzadkie, stanowią istotne powikłania neurologiczne wymagające natychmiastowej interwencji.
W populacji pediatrycznej (wiek 1-17 lat) działania niepożądane występują z większą częstością, z najczęstszymi objawami takimi jak ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%) i ból brzucha (2,4%). Zalecane jest przeprowadzenie dokładnej oceny klinicznej przed rozpoczęciem terapii, ze szczególnym uwzględnieniem funkcji wątroby i serca, oraz regularne monitorowanie tych parametrów podczas leczenia. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej hepatotoksyczności, reakcji alergicznych lub poważnych reakcji skórnych, konieczne jest natychmiastowe przerwanie terapii. Edukacja pacjentów w zakresie rozpoznawania objawów alarmowych oraz zgłaszanie działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu są kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa stosowania itrakonazolu i optymalizacji stosunku korzyści do ryzyka terapii.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Działania niepożądane
azol przeciwgrzybiczny, choroba posurowicza, fosfokinaza kreatynowa, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemia, hipertriglicerydemia, itrakonazol, kardiotoksyczność, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwość na światło, neuropatia cukrzycowa, neuropatia obwodowa, niedociśnienie tętnicze, niedoczulica, niewydolność lewokomorowa, niewydolność serca, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk płuc, ostra niewydolność wątroby, ostra uogólniona osutka krostkowa, parestezja, pokrzywka, reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczna, rumień wielopostaciowy, substancja przeciwgrzybicza, szum uszny, tachykardia, toksyczna nekroliza naskórka, zaburzenie erekcji, zaburzenie miesiączkowania, zakażenie grzybicze, zapalenie trzustki, zastoinowa niewydolność serca, zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry, żółtaczka -
Interakcje
Itrakokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, co powoduje liczne interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi tym szlakiem. Jego biodostępność może być znacznie obniżona przez leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. wodorotlenek glinu, antagoniści H2, inhibitory pompy protonowej), co wymaga stosowania go z kwaśnymi napojami i odpowiedniego odstępu czasowego między podaniem leków. Silni induktorzy CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, efawirenz, dziurawiec) obniżają stężenia itrakonazolu i jego aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu, co może prowadzić do utraty skuteczności przeciwgrzybiczej; ich stosowanie jest przeciwwskazane na 2 tygodnie przed i w trakcie terapii. Z kolei silni inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, rytonawir) zwiększają stężenia itrakonazolu, co wymaga monitorowania i ewentualnej redukcji dawki. Itrakokonazol może również zwiększać stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4, zwłaszcza tych wydłużających odstęp QT, co niesie ryzyko arytmii torsade de pointes.
Interakcje kliniczne itrakonazolu z innymi lekami są szczegółowo sklasyfikowane według stopnia ryzyka i zaleceń dotyczących stosowania. Przeciwwskazane jest łączenie go m.in. z lekami przeciwbólowymi (lewacetylmetadol), przeciwarytmicznymi (dofetylid, chinidyna), przeciwhistaminowymi (astemizol, terfenadyna), statynami (lowastatyna, symwastatyna) oraz psychotropowymi (doustny midazolam, triazolam). Zaleca się ostrożność i monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu leków takich jak tamsulozyna, digoksyna, cyklosporyna, czy inhibitory fosfodiesterazy typu 5. Ponadto, ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne, należy ograniczyć spożycie alkoholu podczas terapii itrakonazolem, zwłaszcza u pacjentów z chorobami wątroby. Ze względu na długi okres półtrwania itrakonazolu, interakcje mogą utrzymywać się do 14 dni po zakończeniu leczenia, co wymaga kontynuacji ostrożności i monitorowania. Kompleksowe zarządzanie interakcjami obejmuje dokładny wywiad lekowy, ocenę ryzyka, monitorowanie kliniczne oraz edukację pacjenta.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Interakcje
alkaloid sporyszu, antagonista receptora H2, biologiczny okres półtrwania, cytochrom CYP3A4, dihydroergotamina, działanie hepatotoksyczne, dziurawiec zwyczajny, ergotyzm, farmakokinetyka itrakonazolu, glikoproteina p, hydroksyitrakonazol, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, inhibitor pompy protonowej, lek immunosupresyjny, lek zobojętniający, marskość wątroby, meloksykam, niesteroidowy lek przeciwzapalny, rabdomioliza, tachyarytmia komorowa, terapia przeciwgrzybicza, torsade de pointes, wodorotlenek glinu, wydłużenie odstępu QT -
Przedawkowanie
Przedawkowanie itrakonazolu, stosowanego w preparatach takich jak Ipozumax, ItraGen, Itrax, Orungal oraz Trioxal (każdy zawierający 100 mg substancji czynnej), manifestuje się nasileniem działań niepożądanych typowych dla terapii w dawkach terapeutycznych. Objawy obejmują przede wszystkim dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha), potencjalną hepatotoksyczność oraz nasilenie objawów neurologicznych. Ze względu na brak swoistego antidotum oraz niemożliwość usunięcia itrakonazolu metodą hemodializy, leczenie opiera się na terapii objawowej i podtrzymującej funkcje życiowe pacjenta.
W postępowaniu przy przedawkowaniu zaleca się podanie węgla aktywowanego, jeśli jest to wskazane, oraz rozważenie płukania żołądka w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia leku, szczególnie w przypadku preparatu ItraGen, co może ograniczyć dalsze wchłanianie substancji. W sytuacji przedawkowania preparatu Orungal wskazane jest skontaktowanie się z centrum kontroli zatruć w celu uzyskania aktualnych wytycznych terapeutycznych. Kluczowe jest szybkie wdrożenie środków podtrzymujących czynności życiowe, gdyż brak możliwości dializacyjnego usunięcia itrakonazolu stanowi istotne ograniczenie w leczeniu przedawkowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Przedawkowanie
antidotum, biegunka, ból brzucha, centrum kontroli zatruć, dawka terapeutyczna, hemodializa, hepatotoksyczność, interwencja medyczna, itrakonazol, leczenie objawowe, nasilone działanie niepożądane, nudność, objaw neurologiczny, objaw niepożądany, objaw przedawkowania, płukanie żołądka, postępowanie terapeutyczne, węgiel aktywowany, wymioty -
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Itrakonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy azoli, wykazuje działanie inotropowe ujemne, co może prowadzić do przemijającego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca oraz zwiększa ryzyko zastoinowej niewydolności serca, szczególnie przy dawce 400 mg/dobę. Stosowanie u pacjentów z istniejącą lub przeszłą niewydolnością serca jest przeciwwskazane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Należy uwzględnić czynniki ryzyka, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, przewlekła obturacyjna choroba płuc, niewydolność nerek oraz inne schorzenia predysponujące do obrzęków. Monitorowanie pacjentów pod kątem objawów niewydolności serca jest obligatoryjne, a w przypadku ich wystąpienia konieczne jest natychmiastowe przerwanie terapii. Dodatkowo, itrakonazol może nasilać działanie inotropowe ujemne antagonistów kanałów wapniowych poprzez hamowanie ich metabolizmu, co wymaga ostrożności w terapii skojarzonej.
Podczas terapii itrakonazolem odnotowano rzadkie, ale poważne przypadki hepatotoksyczności, w tym ostrą niewydolność wątroby, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia. Zaleca się monitorowanie funkcji wątroby oraz natychmiastowe zgłoszenie i przerwanie leczenia w przypadku objawów zapalenia wątroby (np. brak łaknienia, nudności, ciemna barwa moczu). U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania leku, co wymaga ostrożności i uwzględnienia interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4. Wchłanianie itrakonazolu jest obniżone przy zmniejszonej kwasowości soku żołądkowego (np. przy stosowaniu IPP, antagonistów H2), co można częściowo kompensować podawaniem leku z kwaśnymi napojami lub zwiększeniem dawki. U pacjentów z osłabioną odpornością, niewydolnością nerek oraz w podeszłym wieku konieczne jest indywidualne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie efektów terapeutycznych. Ponadto, itrakonazol nie jest zalecany do początkowego leczenia ciężkich grzybic układowych w postaci kapsułek ze względu na różnice farmakokinetyczne w porównaniu z roztworem doustnym. W terapii należy uwzględnić liczne interakcje lekowe, zwłaszcza z induktorami CYP3A4, które mogą obniżać stężenie itrakonazolu i prowadzić do niepowodzenia leczenia.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
achlorhydria, AIDS, antagonista kanału wapniowego, antagonista receptora H2, blastomykoza, choroba niedokrwienna serca, cytochrom CYP3A4, drożdżyca układowa, działanie inotropowe ujemne, frakcja wyrzutowa lewej komory, grzybica układowa, hepatotoksyczność, histoplazmoza, inhibitor pompy protonowej, kryptokokoza, lek przeciwgrzybiczny, marskość wątroby, nadwrażliwość krzyżowa, neuropatia, neutropenia, niedobór sacharazy-izomaltazy, nietolerancja fruktozy, osłabiona odporność, ostra niewydolność wątroby, przewlekła obturacyjna choroba płuc, sporotrychoza, utrata słuchu, wada zastawkowa serca, zaburzenie czynności nerek, zastoinowa niewydolność serca, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy -
Właściwości farmakodynamiczne
Itrakonazol, syntetyczny triazol, działa przeciwgrzybiczo poprzez hamowanie enzymu 14α-demetylazy, co prowadzi do niedoboru ergosterolu w błonie komórkowej grzybów, zaburzając jej integralność i funkcję. W badaniach in vitro wykazuje skuteczność przeciw dermatofitom, drożdżakom (w tym Candida spp.), Aspergillus spp. oraz innym patogenom, zwykle w stężeniach ≤1 μg/ml. Farmakokinetyka i farmakodynamika itrakonazolu pozostają słabo poznane, co utrudnia optymalizację dawkowania. Oporność rozwija się powoli i jest związana z mutacjami w genie ERG11, nadekspresją enzymu lub nośników leku, a także opornością krzyżową w obrębie azoli. Szczególnie istotne klinicznie są szczepy oporne Aspergillus fumigatus.
Stężenia graniczne określające wrażliwość grzybów na itrakonazol różnią się w zależności od metodologii: według CLSI dla Candida spp. wrażliwość definiuje się jako ≤0,125 μg/ml, a oporność ≥1 μg/ml, natomiast EUCAST ustalił punkty graniczne dla Aspergillus spp. na poziomie 1 mg/l. Wrażliwość in vitro zależy od wielu czynników, a korelacja z efektem klinicznym nie jest jednoznaczna. Itrakonazol jest nieskuteczny wobec Zygomycetes (np. Rhizopus spp.) oraz Fusarium spp. i Scedosporium spp. Ze względu na zmienność oporności geograficznej i czasowej, zaleca się korzystanie z lokalnych danych oraz konsultacje mikrobiologiczne przy leczeniu ciężkich zakażeń. Uwzględnienie historii podróży pacjenta jest istotne w diagnostyce różnicowej zakażeń grzybiczych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Właściwości farmakodynamiczne
14-alfa demetylaza, Aspergillus, Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis, Candida, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida tropicalis, CLSI, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, dermatofity, drożdżaki, dysfagia, działanie grzybobójcze, działanie przeciwgrzybicze, EUCAST, farmakokinetyka i farmakodynamika, Fusarium, gen ERG11, grzyb chorobotwórczy, grzyb nitkowaty, grzyb strzępkowy, Histoplasma capsulatum, lek przeciwgrzybiczny, lek przeciwgrzybiczny ogólnoustrojowy, lipidy błony komórkowej, minimalne stężenie hamujące, mutacja punktowa, niedobór ergosterolu, oporność grzybów, oporność krzyżowa, oporność nabyta, oporność naturalna, pochodna triazolu, powierzchowne zakażenie grzybicze, stężenie graniczne, stężenie leku w osoczu, wartość graniczna wrażliwości, wrażliwość in vitro, związek triazolowy, Zygomycetes -
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Itrakonazol jest przeciwwskazany w okresie ciąży, z wyjątkiem sytuacji zagrażających życiu matki, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Dane kliniczne wskazują na możliwe występowanie wad wrodzonych, takich jak deformacje szkieletu, wady układu moczowo-płciowego, sercowo-naczyniowego, narządu wzroku oraz aberracje chromosomalne, jednak bez jednoznacznego potwierdzenia związku przyczynowego. Badania na zwierzętach dają rozbieżne wyniki dotyczące wpływu itrakonazolu na reprodukcję, a lek przenika przez łożysko. Epidemiologiczne dane dotyczące krótkotrwałego stosowania w pierwszym trymestrze (np. w leczeniu kandydozy pochwy i sromu) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii itrakonazolem oraz kontynuować je aż do wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu leczenia. Itrakonazol przenika do mleka kobiecego w bardzo małych ilościach, dlatego podczas karmienia piersią konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka terapii. W przypadku wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w okresie laktacji zaleca się przerwanie karmienia piersią. Lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjentki o przeciwwskazaniach, konieczności antykoncepcji oraz potencjalnych ryzykach związanych z terapią itrakonazolem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Wpływ na płodność, ciążę i laktację
aberracja chromosomalna, anomalia układu sercowo-naczyniowego, badanie niekliniczne, charakterystyka produktu leczniczego, deformacja szkieletu, itrakonazol, kandydoza pochwy i sromu, metoda antykoncepcyjna, ochrona antykoncepcyjna, pierwszy trymestr ciąży, przenikanie do mleka, przenikanie przez łożysko, substancja przeciwgrzybicza, substancja teratogenna, toksyczny wpływ na reprodukcję, wada dróg moczowo-płciowych, wada wrodzona, wieloraka wada rozwojowa -
Wskazania do stosowania
Itrakonazol, dostępny w kapsułkach twardych o dawce 100 mg, jest szerokospektralnym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy azoli, wykazującym skuteczność w leczeniu zarówno powierzchownych, jak i układowych zakażeń grzybiczych. Wskazania obejmują m.in. kandydozę pochwy i sromu, grzybice skóry (tinea pedis, tinea manuum, tinea corporis, tinea cruris), łupież pstry, kandydozę jamy ustnej i gardła, grzybicze zakażenia rogówki oraz onychomikozę. Preparaty takie jak Ipozumax, ItraGen, Itrax, Orungal i Trioxal są stosowane w zależności od rodzaju zakażenia i jego ciężkości. Itrakonazol jest także efektywny w leczeniu ciężkich grzybic układowych, w tym aspergilozy, kandydozy układowej, kryptokokozy (jako terapia drugiego rzutu), histoplazmozy, blastomikozy, sporotrychozy, parakokcydioidomikozy oraz chromomikozy. W terapii onychomikozy konieczne jest dłuższe leczenie ze względu na ograniczoną penetrację leku do struktur paznokci.
W leczeniu układowych zakażeń grzybiczych itrakonazol jest szczególnie istotny u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u osób z AIDS, gdzie preparat Ipozumax stosowany jest także w leczeniu podtrzymującym oraz profilaktyce zakażeń podczas długotrwałej neutropenii. W przypadku aspergilozy inwazyjnej, gdy występuje oporność lub nietolerancja na amfoterycynę B, itrakonazol stanowi alternatywę terapeutyczną. Należy podkreślić konieczność stosowania itrakonazolu zgodnie z oficjalnymi wytycznymi, aby zapobiegać narastaniu oporności na leki przeciwgrzybicze oraz zapewnić racjonalną antybiotykoterapię. Preparaty zawierające itrakonazol różnią się wskazaniami szczegółowymi, co wymaga indywidualizacji terapii w zależności od rodzaju i lokalizacji zakażenia oraz stanu immunologicznego pacjenta.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Itrakonazol – Wskazania do stosowania
AIDS, amfoterycyna B, Aspergillus, aspergiloza układowa, blastomikoza, Blastomyces dermatitidis, Candida, chromomikoza, drożdżaki, Epidermophyton, grzybica goleni, grzybica pachwin, grzybica paznokci, grzybica rąk, grzybica skóry, grzybica skóry gładkiej, grzybica stóp, grzybica tułowia, grzybica układowa, Histoplasma capsulatum, histoplazmoza, inwazyjna aspergiloza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza sromu, kandydoza układowa, kryptokokoza, lek przeciwgrzybiczny, łojotokowe zapalenie skóry, łupież pstry, Malassezia, Microsporum, neutropenia, onychomykoza, Paracoccidioides brasiliensis, parakokcydioidomikoza, pityriasis versicolor, pleśniawki, Sporothrix schenckii, sporotrychoza, tinea corporis, tinea cruris, tinea manuum, tinea pedis, Trichophyton, zakażenie grzybicze, zakażenie rogówki, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych