Właściwości farmakodynamiczne
Itrakonazol

Mechanizm działania itrakonazolu

Itrakonazol, syntetyczny związek triazolowy, działa poprzez hamowanie 14α-demetylazy grzyba, co prowadzi do niedoboru ergosterolu – kluczowego sterolu błony komórkowej drożdżaków i grzybów. Ergosterol ma podstawowe znaczenie dla integralności błony komórkowej tych patogenów. Zaburzenie syntezy ergosterolu wywołuje zmiany przepuszczalności i składu lipidów błony komórkowej, co ostatecznie skutkuje działaniem przeciwgrzybiczym.¹²³

Badania in vitro potwierdziły, że itrakonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szeroki zakres patogenów, w tym dermatofity, drożdżaki, Aspergillus spp. oraz inne grzyby chorobotwórcze.⁴ Substancja ta działa zazwyczaj w stężeniach ≤1 μg/ml, hamując wzrost wielu klinicznie istotnych grzybów patogennych dla człowieka.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Związek między farmakokinetyką i farmakodynamiką itrakonazolu, jak również ogólnie triazoli, jest słabo poznany i złożony. Wynika to z niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybiczych.⁶⁷⁸ Dotychczasowe badania nie dostarczyły jednoznacznych wniosków dotyczących zależności między stężeniami leku w osoczu a efektem terapeutycznym, co komplikuje optymalizację dawkowania w różnych wskazaniach klinicznych.

Mechanizmy oporności na itrakonazol

Oporność grzybów na azole, w tym itrakonazol, rozwija się powoli i często jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Do opisanych mechanizmów oporności należą:⁹¹⁰¹¹

• Nadmierna ekspresja genu ERG11, który koduje 14-alfa-demetylazę (enzym docelowy dla itrakonazolu)¹²¹³
• Mutacje punktowe w ERG11, które prowadzą do zmniejszonego powinowactwa 14-alfa-demetylazy do itrakonazolu¹⁴¹⁵
• Nadmierna ekspresja nośnika leku, powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba (tj. usunięcie itrakonazolu z docelowego miejsca jego działania)¹⁶¹⁷
• Oporność krzyżowa – oporność krzyżowa wśród substancji azolowych obserwowano w obrębie rodzaju Candida, jednak oporność na jedną substancję z tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole¹⁸¹⁹

²⁰

W przypadku szczepów Aspergillus fumigatus opisywano szczepy oporne na itrakonazol, co ma istotne znaczenie kliniczne w leczeniu zakażeń wywoływanych przez ten patogen.²¹²²²³

Wartości graniczne wrażliwości

Stężenia graniczne, określające wrażliwość grzybów na itrakonazol, różnią się w zależności od stosowanej metodologii i badanych mikroorganizmów. Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) oraz Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) opracowały wartości graniczne dla wybranych patogenów.²⁴²⁵

Wartości graniczne według CLSI

Metodami CLSI ustalono jedynie stężenia graniczne określające wrażliwość gatunków Candida wywołujących powierzchowne zakażenia grzybicze. Stężenia graniczne według CLSI są następujące:²⁶²⁷

• Wrażliwe: ≤0,125 μg/ml
• Wrażliwe zależne od dawki: 0,25-0,5 μg/ml
• Oporne: ≥1 μg/ml

Nie ustalono jeszcze punktów granicznych CLSI dla grzybów nitkowatych (strzępkowych).²⁸²⁹

Wartości graniczne według EUCAST

Według standardów EUCAST, punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono dla wybranych gatunków Aspergillus:^{2 mg/l.”>30}

^{R (oporny) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1″>31}

Obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne punkty graniczne dla Candida glabrata, C. krusei, C. guilliermondi, Cryptococcus neoformans oraz punkty graniczne niezwiązane z gatunkami dla Candida. Podobnie nie ustalono punktów granicznych dla Aspergillus niger oraz punktów niezwiązanych z gatunkami dla Aspergillus spp.³²

Warto zauważyć, że wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol zależy od wielu czynników, takich jak wielkość inokulum, temperatura inkubacji, faza wzrostu grzybów i rodzaj użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące itrakonazolu może być znacznie zróżnicowane.³³³⁴ Nie istnieje jednoznaczna korelacja pomiędzy wrażliwością in vitro a skutecznością kliniczną.³⁵³⁶

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol jest oparta na wartości MIC90 <1 mg itrakonazolu/L.<sup data-drug="Ipozumax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC90 37<sup data-drug="ItraGen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC90 38 Na podstawie badań in vitro zidentyfikowano szeroki zakres patogenów wrażliwych na itrakonazol.

Gatunki zwykle wrażliwe na itrakonazol

• Aspergillus spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Candida albicans
• Candida parapsilosis
• Cladosporium spp.
• Coccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Epidermophyton floccosum
• Fonsecaea spp.
• Geotrichum spp.
• Histoplasma spp. (w tym H. capsulatum)
• Malassezia (dawniej Pityrosporum) spp.
• Microsporum spp.
• Paracoccidioides brasiliensis
• Penicillium marneffei (Talaromyces marneffei)
• Pseudallescheria boydii
• Sporothrix schenckii
• Trichophyton spp.
• Trichosporon spp.

³⁹⁴⁰

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

• Candida glabrata
• Candida krusei
• Candida tropicalis

⁴¹⁴²

Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro.⁴³⁴⁴

Gatunki o oporności naturalnej

• Absidia spp.
• Fusarium spp.
• Mucor spp.
• Rhizomucor spp.
• Rhizopus spp.
• Scedosporium proliferans (S. prolificans)
• Scopulariopsis spp.

⁴⁵⁴⁶

Podstawowe patogeny grzybicze, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do rodziny Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), a także Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.⁴⁷⁴⁸

Inne właściwości farmakodynamiczne

Itrakonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC02.⁴⁹⁵⁰⁵¹

Częstość występowania nabytej oporności niektórych gatunków grzybów może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości dotyczących skuteczności leku ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁵²⁵³

Niektóre z organizmów wrażliwych na itrakonazol mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę, co należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej zakażeń grzybiczych.⁵⁴⁵⁵