Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Itrakonazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania itrakonazolu

Itrakonazol został poddany szeroko zakrojonym badaniom nieklinicznym z zastosowaniem standardowych zestawów testów oceniających bezpieczeństwo. Wyniki tych badań dostarczają istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania tej substancji, które są kluczowe dla zrozumienia jej potencjalnego wpływu na organizm ludzki.^{1 2}

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na modelach zwierzęcych, takich jak myszy, szczury, świnki morskie i psy, wykazały szeroki margines bezpieczeństwa dla itrakonazolu.^{3 4}

W badaniach toksyczności przewlekłej i podprzewlekłej, po doustnym podawaniu itrakonazolu u szczurów i psów, zaobserwowano zmiany w niektórych narządach i tkankach, ze szczególnym uwzględnieniem:^{5 6}

• kory nadnerczy
• wątroby
• układu fagocytów jednojądrzastych

^{7 8}

Ważną obserwacją były zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach, które manifestowały się obecnością komórek piankowych.^{9 10 11}

Wpływ na korę nadnerczy

Badania histologiczne struktury kory nadnerczy przy stosowaniu dużych dawek itrakonazolu wykazały odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej. Efektom tym niekiedy towarzyszyło zmniejszenie grubości warstwy kłębkowatej.^{12 13 14}

Wpływ na wątrobę

Stosowanie dużych dawek itrakonazolu prowadziło do odwracalnych zmian w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, wskazujące na zaburzenia czynności komórkowych. Istotne jest, że zmiany te występowały bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych.^{15 16 17}

Wpływ na układ fagocytów jednojądrzastych

Zmiany histologiczne w systemie fagocytarnym komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych.^{18 19 20}

Wpływ na układ kostny

Badania prowadzone na młodych psach wykazały, że przewlekłe podawanie itrakonazolu prowadziło do zmniejszenia gęstości mineralnej kości.^{21 22 23 24}

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego, które obejmowały:^{25 26 27 28}

• zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości
• zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich
• zwiększoną łamliwość kości

²⁹

Badania genotoksyczności i potencjału rakotwórczego

Mutagenność

Dane z badań przedklinicznych nie wskazują na potencjał genotoksyczny itrakonazolu. Brak jest danych świadczących o mutagennym działaniu tej substancji.^{30 31 32 33}

Rakotwórczość

Itrakonazol nie wykazywał pierwotnego działania rakotwórczego w badaniach na myszach i szczurach.^{34 35 36 37}

U samców myszy odnotowano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej. Zjawisko to wynikało ze zwiększonego stężenia cholesterolu i jego odkładania się w tkance łącznej.^{38 39 40}

W badaniach nieklinicznych u samców szczura częściej występował mięsak tkanki miękkiej pod koniec 2-letniego okresu leczenia, jednak ryzyko dla ludzi nie zostało określone.⁴¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne nie wykazały bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.^{42 43 44 45 46}

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Badania wykazały, że itrakonazol podawany w dużych dawkach powodował zależny od dawki:^{47 48 49 50 51}

• wzrost toksyczności dla samic ciężarnych
• działanie embriotoksyczne
• działanie teratogenne

⁵²

Działanie teratogenne obserwowano u różnych gatunków zwierząt i charakteryzowało się specyficznymi dla danego gatunku wadami rozwojowymi:^{53 54 55 56}

• U szczurów – poważne defekty układu kostnego
• U myszy – przepukliny mózgowe i makroglosja (przerost masy języka)

^{57 58}

Warto zauważyć, że nie stwierdzono działania teratogennego u królików przy dawkach do 80 mg/kg/dobę (4-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę).⁵⁹

Dawki stosowane w badaniach przedklinicznych

W badaniach na zwierzętach stosowano różne dawki itrakonazolu, aby określić zależność między dawką a występowaniem działań niepożądanych. W badaniach na szczurach i myszach obserwowano działania toksyczne przy dawkach odpowiadających lub przewyższających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (MRHD).⁶⁰

⁶¹

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że wiele z obserwowanych działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych było zależnych od dawki i występowało przy stosowaniu dużych dawek itrakonazolu. Według danych literaturowych, obserwowane w badaniach przedklinicznych działania na korę nadnerczy, wątrobę i układ fagocytów jednojądrzastych wydają się mieć niewielkie znaczenie dla proponowanego zastosowania klinicznego.^{62 63}

Kliniczne znaczenie działań obserwowanych w badaniach na zwierzętach nie zostało jednak w pełni określone i wymaga dalszej oceny.⁶⁴