Właściwości farmakokinetyczne
Itrakonazol

Właściwości farmakokinetyczne itrakonazolu

Itrakonazol to substancja przeciwgrzybicza o złożonym profilu farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnych aspektów jej zachowania w organizmie.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Farmakokinetyka itrakonazolu charakteryzuje się przebiegiem nieliniowym, co prowadzi do kumulacji substancji w osoczu po wielokrotnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 2-5 godzinach od doustnego podania. Stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po około 15 dniach regularnego stosowania, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/ml przy dawce 100 mg raz na dobę, 1,1 μg/ml przy dawce 200 mg raz na dobę oraz 2,0 μg/ml przy dawce 200 mg dwa razy na dobę.²

Końcowy okres półtrwania itrakonazolu po podaniu pojedynczej dawki zazwyczaj mieści się w zakresie 16-28 godzin, natomiast ulega wydłużeniu do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu terapii stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7-14 dni, w zależności od stosowanej dawki i czasu trwania leczenia.³

Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas stosowania dużych dawek zaobserwowano zmniejszenie klirensu itrakonazolu, co wynika z mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.⁴

Wchłanianie

Itrakonazol wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu w ciągu 2-5 godzin. Obserwowana bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Biodostępność jest najwyższa, gdy kapsułki przyjmowane są bezpośrednio po pełnym posiłku.⁵

Wchłanianie itrakonazolu w postaci kapsułek ulega zmniejszeniu u pacjentów z obniżoną kwasowością soku żołądkowego, m.in. u osób przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią (bezkwaśnością) wywołaną różnymi stanami chorobowymi. U tych pacjentów wchłanianie itrakonazolu można poprawić, podając lek na czczo z kwaśnym napojem, np. typu „cola” niedietetyczna.⁶ Wykazano, że gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce 200 mg na czczo, wraz z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną (antagonistą receptora H2), wchłanianie leku było porównywalne z wchłanianiem po zastosowaniu samego itrakonazolu.⁷

Warto odnotować, że ekspozycja na itrakonazol w postaci kapsułki jest mniejsza niż ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego po podaniu takiej samej dawki.⁸

Dystrybucja

Itrakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (99,8%), głównie z albuminami. Jego główny metabolit – hydroksyitrakonazol – również wykazuje wysokie wiązanie z białkami (99,6%). Itrakonazol charakteryzuje się też wyraźnym powinowactwem do lipidów. Tylko 0,2% leku w osoczu występuje w postaci wolnej (niezwiązanej).⁹

Pozorna objętość dystrybucji itrakonazolu w organizmie jest wysoka (>700 l), co świadczy o intensywnym przenikaniu do tkanek. Stężenia itrakonazolu w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach są 2-3 razy wyższe niż stężenia w osoczu. Wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest nawet 4-krotnie większy niż przez osocze.¹⁰

Stężenia itrakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym są znacznie niższe niż w osoczu, jednakże wykazano skuteczność działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu w zakażeniach obejmujących płyn mózgowo-rdzeniowy.¹¹

Metabolizm

Itrakonazol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu.¹²

Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vitro porównywalne do działania itrakonazolu. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż stężenie itrakonazolu.¹³

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów: z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego aktywnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej.¹⁴

Po doustnym podaniu dawki itrakonazolu znakowanego radioaktywnie stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.¹⁵

Ze względu na fakt, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych wydaje się być pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do szybkiego spadku stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2-4 tygodnie po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Itrakonazol wykrywany jest w keratynie paznokci już po tygodniu leczenia, a jego stężenie utrzymuje się w tej tkance przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ponieważ itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie, przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem 6 zdrowych osób i 12 pacjentów z marskością wątroby. Osobom tym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax (o 47%) oraz dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania (37 ± 17 godzin w porównaniu z 16 ± 5 godzin) u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁷

Interesujące jest to, że pomimo tych różnic, całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, określone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak jest dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) u trzech grup pacjentów z niewydolnością nerek: z mocznicą (n=7), hemodializą (n=7) i ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (n=5).¹⁹

U pacjentów z mocznicą (średni klirens kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m²) całkowite narażenie na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było nieznacznie zmniejszone w porównaniu z parametrami populacyjnymi u osób zdrowych. Badanie nie wykazało istotnego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8h).²⁰ Zaobserwowano jednak dużą zmienność międzyosobniczą w profilach stężenie-czas we wszystkich trzech badanych grupach.²¹

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki itrakonazolu średni końcowy okres półtrwania u pacjentów z lekkimi (CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi (CrCl <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek był porównywalny z okresem półtrwania u osób zdrowych (zakres średnich wartości wynosił 42-49 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wobec 48 godzin u osób zdrowych).²²

Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było jednak mniejsze o około 30% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności nerek.²³

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu.²⁴

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono badania kliniczne farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w formie dożylnej.²⁵

W badaniach tych pojedyncze dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wahały się od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawane raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w formie dożylnej podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę.²⁶

Stwierdzono, że jeśli taką samą dawkę dobową podawano w dwóch podzielonych dawkach lub raz na dobę, to maksymalne stężenia były porównywalne do obserwowanych po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w przeliczeniu na masę ciała nie zależały od wieku.²⁷

Zaobserwowano natomiast słabą korelację pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, wartością Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydają się być zależne od masy ciała pacjenta.²⁸

²⁹