Interakcje
Itrakonazol

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol jest substancją aktywną metabolizowaną głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Mechanizm ten stanowi podstawę licznych istotnych interakcji lekowych, ponieważ inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie, itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol pełni funkcję silnego inhibitora CYP3A4 oraz glikoproteiny P, co ma kluczowe znaczenie kliniczne przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.¹²

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z innymi lekami, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego jednocześnie, w celu sprawdzenia sposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki.³

Leki zmniejszające stężenie itrakonazolu w osoczu

Biodostępność itrakonazolu może ulec istotnemu zmniejszeniu pod wpływem różnych grup leków, co może prowadzić do nieskuteczności terapii przeciwgrzybiczej.

Leki wpływające na kwaśność żołądka

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek. W celu zminimalizowania ryzyka interakcji, zaleca się zachowanie następujących środków ostrożności:⁴⁵

• Podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna)
• Zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu itrakonazolu w kapsułkach
• Podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności zwiększenie dawki

⁶

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu (aktywny metabolit) w stopniu mogącym znacznie zmniejszyć skuteczność przeciwgrzybiczą. Do tej grupy należą:⁷⁸

• Leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna, ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina
• Leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina
• Leki roślinne: Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny)

⁹

Ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zaleca się, aby nie stosować tych leków przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapii itrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności — zwiększenie dawki.¹⁰

Leki zwiększające stężenie itrakonazolu w osoczu

Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działań terapeutycznych i niepożądanych. Do tej grupy należą:¹¹

• Leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna
• Leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir, telaprewir

¹²

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem. Pacjenci stosujący jednocześnie itrakonazol i silne inhibitory CYP3A4 powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych nasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszenie dawki i/lub pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu.¹³

Wpływ itrakonazolu na metabolizm innych leków

Itrakonazol i jego główny metabolit – hydroksyitrakonazol mogą hamować metabolizm leków przez CYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tych leków i/lub ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie z itrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tych leków.¹⁴

Stosowanie razem z itrakonazolem leków metabolizowanych przez CYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – arytmii mogącej zagrażać życiu.¹⁵

Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu zmniejsza się do prawie nieoznaczalnego w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub osób otrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszanie się stężeń w osoczu może nawet przebiegać wolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna się stosowanie leków, których metabolizm jest zaburzany przez itrakonazol.¹⁶

Klasyfikacja interakcji lekowych

Produkty lecznicze, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco:¹⁷

• Przeciwwskazane: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu
• Niezalecane: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania
• Stosowanie z ostrożnością: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu

¹⁸

Leki, których stężenie może być zmniejszane przez itrakonazol

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym – meloksykamem, może zmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniu z itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykam jest podawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Interakcje między itrakonazolem a alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w dostępnych charakterystykach produktów leczniczych. Jednakże, uwzględniając metabolizm itrakonazolu, który odbywa się głównie z udziałem cytochromu CYP3A4 w wątrobie, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem.

Alkohol może w niewielkim stopniu wpływać na metabolizm itrakonazolu, ale bardziej istotny jest fakt, że zarówno alkohol, jak i itrakonazol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie obu substancji może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu w trakcie terapii itrakonazolem, a u pacjentów z chorobami wątroby rozważenie całkowitej abstynencji. Ponadto należy regularnie monitorować parametry funkcji wątroby u pacjentów długotrwale przyjmujących itrakonazol, szczególnie jeśli jednocześnie spożywają alkohol.

Tabela interakcji z lekami

Poniższa tabela przedstawia istotne klinicznie interakcje itrakonazolu z innymi produktami leczniczymi wraz z zaleceniami dotyczącymi postępowania.

Badania u dzieci i młodzieży

Badania interakcji przeprowadzano tylko u osób dorosłych.²⁰²¹

Uwagi praktyczne dotyczące zarządzania interakcjami lekowymi

Zarządzanie interakcjami lekowymi z itrakonazolem wymaga systematycznego podejścia uwzględniającego następujące elementy:

1. Dokładny wywiad lekowy, uwzględniający wszystkie stosowane przez pacjenta leki (także OTC, suplementy diety i zioła)
2. Sprawdzenie potencjalnych interakcji przed rozpoczęciem terapii itrakonazolem
3. Monitorowanie pacjenta pod kątem skuteczności przeciwgrzybiczej oraz potencjalnych działań niepożądanych wynikających z interakcji
4. W przypadku konieczności stosowania leków wchodzących w interakcje – odpowiednie dostosowanie dawek i/lub zalecenie bezpiecznego odstępu czasowego między dawkami
5. Edukacja pacjenta dotycząca potencjalnych interakcji, w tym z alkoholem

Należy pamiętać, że ze względu na długi biologiczny okres półtrwania itrakonazolu, jego wpływ na metabolizm innych leków może utrzymywać się do dwóch tygodni po zakończeniu terapii. Dlatego zalecenia dotyczące unikania równoczesnego stosowania niektórych leków odnoszą się również do okresu po zakończeniu leczenia itrakonazolem.