Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prezentowane w tej sekcji dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metyloprednizolonu (Solu-Medrol) opierają się na wynikach konwencjonalnych badań farmakologicznych oraz badań toksyczności po wielokrotnym podaniu. Dostępne dane wykazały, że działania toksyczne obserwowane w badaniach po podaniu wielokrotnym są zgodne z przewidywanymi efektami po długotrwałej ekspozycji na egzogenne steroidy nadnerczy. Nie stwierdzono nieoczekiwanych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku.¹

Potencjał rakotwórczy

Metyloprednizolon nie został poddany specyficznym badaniom oceniającym jego potencjalne działanie rakotwórcze u gryzoni. Dostępne dane literaturowe wskazują jednak na zmienne wyniki uzyskiwane po zastosowaniu innych glikokortykosteroidów. Opublikowane badania wykazały, że kilka strukturalnie zbliżonych glikokortykosteroidów, w tym budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu, może zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych u samców szczurów po podaniu doustnym w wodzie pitnej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, ten tumorogenny wpływ obserwowano przy dawkach mniejszych niż typowe dawki kliniczne określone na podstawie powierzchni ciała (mg/m²).²

Potencjał mutagenny

Metyloprednizolon nie został poddany bezpośredniej ocenie w badaniach genotoksyczności. Jednakże przeprowadzono badania na metyloprednizolonu sulfonianie, który wykazuje strukturalne podobieństwo do metyloprednizolonu. Wyniki tych badań wykazały, że metyloprednizolonu sulfonian nie wykazywał działania mutagennego w teście na Salmonella typhimurium w zakresie dawek od 250 do 2000 µg/płytkę, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Podobnie, w badaniu mutacji genetycznych in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego, przy zastosowaniu dawek od 2000 do 10 000 µg/ml, nie zaobserwowano działania mutagennego.³

Dodatkowo, metyloprednizolonu sulfonian nie indukował nieplanowej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura przy dawkach od 5 do 10 000 µg/ml. Dostępne dane literaturowe na temat prednizolonu farnezylan (PNF), związku strukturalnie podobnego do metyloprednizolonu, wskazują również na brak działania mutagennego w testach na szczepach Salmonella typhimurium i Escherichia coli w zakresie dawek od 312 do 5000 µg/płytkę, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej.⁴

Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach na linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego, PNF przy najwyższym badanym stężeniu (1500 µg/ml) prowadził do zwiększenia częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych w warunkach aktywacji metabolicznej.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały, że kortykosteroidy mogą wpływać negatywnie na płodność. W badaniach na szczurach, samcom podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę, drogą iniekcji podskórnej raz na dobę przez 6 tygodni. Następnie samce te kojarzono z samicami, którym nie podawano substancji badanej. Po 15 dniu badania, dawkę w grupie otrzymującej najwyższą dawkę zmniejszono do 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego, co mogło być efektem wtórnym do zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu. W wyniku tego działania zanotowano zmniejszenie liczby implantacji i żywych płodów.⁶

Istotne dane dotyczą także teratogennego działania kortykosteroidów. Wykazano, że u wielu gatunków zwierząt kortykosteroidy wykazują działanie teratogenne, gdy podawane są w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi. W badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję udokumentowano, że glikokortykosteroidy, w tym metyloprednizolon, powodują:⁷

• Zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych, takich jak rozszczep podniebienia i zniekształcenia szkieletu
• Zwiększoną śmiertelność płodów, manifestującą się m.in. poprzez zwiększoną resorpcję
• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego płodów