Daruph – Tabletki powlekane

Daruph
Tabletki powlekane, 111 mg

Produkt leczniczy zawiera dazatynib w postaci dazatynibu bezwodnego oraz laktozę jednowodną jako substancję pomocniczą. Stosuje się go u dorosłych oraz dzieci z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w różnych fazach choroby, a także przy oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia, w tym imatynibu. Ponadto jest wskazany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej Ph+ oraz w skojarzeniu z chemioterapią u młodzieży. Tabletki powlekane dostępne są w różnych dawkach zależnie od potrzeby terapeutycznej.

Pobierz ChPL PDF Daruph – Tabletki powlekane – 111 mg

Rozdziały

Wskazania

Substancja czynna

dazatynib

Kategoria leku

Rozdziały

Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Daruph (dazatynib) powinno być prowadzone przez doświadczonych hematologów, ze względu na konieczność precyzyjnego monitorowania efektów terapii i działań niepożądanych. Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością niż inne preparaty dazatynibu, co wymaga stosowania specyficznego dawkowania: 79 mg/dobę w przewlekłej fazie CML oraz 111 mg/dobę w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL. U dzieci i młodzieży dawkowanie jest dostosowane do masy ciała, z dawkami od 32 mg do 79 mg/dobę, a tabletki powlekane nie są zalecane u pacjentów <10 kg, gdzie stosuje się proszek do zawiesiny. Leczenie prowadzi się do progresji choroby lub nietolerancji, a u dzieci z Ph+ ALL dazatynib podaje się maksymalnie przez 2 lata w skojarzeniu z chemioterapią. Po przeszczepieniu komórek macierzystych możliwe jest kontynuowanie terapii przez rok.

Modyfikacje dawkowania są konieczne w przypadku hematologicznych działań niepożądanych, takich jak neutropenia i małopłytkowość, z przerwami w leczeniu do uzyskania ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i płytek ≥ 50 x 10⁹/l (lub ≥ 75 x 10⁹/l u dzieci), oraz stopniowym zmniejszaniem dawki (np. z 79 mg do 63 mg, a następnie do 40 mg). W przypadku niehematologicznych działań niepożądanych stopnia 2-4 zaleca się przerwanie terapii do ustąpienia objawów i ewentualne zmniejszenie dawki. Wystąpienie wysięku w jamie opłucnej wymaga przerwania leczenia i zastosowania leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego; w razie konieczności dawkę Daruph należy zmniejszyć do 16-32 mg/dobę w zależności od dawki wyjściowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek stosowanie Daruph wymaga ostrożności, a u osób starszych nie ma konieczności zmiany dawkowania. Tabletki należy połykać w całości, niezależnie od posiłków, o stałej porze dnia.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Daruph 111 mg

achlorhydria, aspiracja szpiku kostnego, biodostępność, biopsja, biorównoważność, całkowita odpowiedź hematologiczna, cytopenia, dazatynib, działanie niepożądane, faza akceleracji, glikokortykosteroid, hematopoetyczny czynnik wzrostu, inhibitor CYP3A4, lek moczopędny, neutropenia i małopłytkowość, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź molekularna, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia, progresja choroby, przełom blastyczny, przeszczepienie komórek macierzystych, przewlekła faza CML, wysięk w jamie opłucnej, zahamowanie czynności szpiku kostnego
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa dazatynibu opiera się na analizie danych z badań klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CML-CP), 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia wynosiła odpowiednio 19,2 miesiąca u dorosłych i 26,3 miesiąca u pacjentów pediatrycznych. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były mielosupresja (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość), wysięk w jamie opłucnej, duszność, bóle głowy, wysypka, bóle kostno-mięśniowe oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty). Ciężkie powikłania obejmowały krwotoki, zakażenia (w tym sepsę), zastoinową niewydolność serca, nadciśnienie płucne, wysięk opłucnowy i obrzęk płuc, a także rzadkie, ale zagrażające życiu stany, takie jak zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania i śródmiąższowa choroba płuc. U 19% dorosłych pacjentów działania niepożądane doprowadziły do przerwania terapii, podczas gdy w populacji pediatrycznej odsetek ten wyniósł 1,5%.

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP jest zbliżony do dorosłych, z wyjątkiem braku przypadków wysięku osierdziowego, opłucnowego, obrzęku płuc i nadciśnienia płucnego, co wskazuje na lepszą tolerancję w zakresie powikłań kardiopulmonalnych. Ze względu na ryzyko nasilenia dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, wątrobowego i nerkowego, szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącymi chorobami tych narządów. Zalecane jest regularne monitorowanie morfologii krwi, funkcji serca (EKG, echokardiografia), płuc (RTG klatki piersiowej), wątroby i nerek oraz kontrola objawów infekcji, zwłaszcza u pacjentów z neutropenią. W przypadku ciężkich działań niepożądanych konieczne może być przerwanie lub modyfikacja leczenia oraz wdrożenie terapii objawowej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Daruph 111 mg

agranulocytowe zapalenie okrężnicy, aplazja układu czerwonokrwinkowego, arytmia komorowa, cholestaza, dazatynib, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotok, leukoklastyczne zapalenie naczyń, małopłytkowość, martwica kości, mielosupresja, mikroangiopatia zakrzepowa, nacieki płucne, nadciśnienie płucne, nadciśnienie tętnicze, nadwrażliwość, neutropenia, neutropenia z gorączką, niedociśnienie, niedokrwistość, obrzęk płuc, ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia, ostry zespół zaburzeń oddychania, owrzodzenie przewodu pokarmowego, posocznica, proteinuria, przewlekła białaczka szpikowa, rabdomioliza, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, śródmiąższowa choroba płuc, wstrząs anafilaktyczny, wydłużenie odstępu QT, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, zaburzenie czynności nerek, zakrzepica płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie okrężnicy, zapalenie osierdzia, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zespół nerczycowy, zespół Stevensa-Johnsona, zwłóknienie skóry
Interakcje leku
Dazatynib, metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne o istotnym znaczeniu klinicznym. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna, rytonawir, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, podnosząc ryzyko działań niepożądanych, dlatego ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Z kolei silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, dziurawiec) obniżają stężenie leku nawet o 82% (AUC), co może osłabić skuteczność terapii. Deksametazon, jako słaby induktor, zmniejsza AUC dazatynibu o około 25%, co nie jest klinicznie istotne. Ponadto, leki modyfikujące pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej (omeprazol 40 mg zmniejsza AUC o 20–46% i Cmax o 38%) oraz leki zobojętniające (zmniejszenie AUC o 55% i Cmax o 58%), mogą znacząco obniżać biodostępność dazatynibu; zaleca się ich podawanie odpowiednio 2 godziny po lub przed dazatynibem.

Dazatynib może również zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, pimozyd, chinidyna, ergotamina), co wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko toksyczności. Potencjalne hamowanie CYP2C8 (np. glitazonów) wskazuje na konieczność monitorowania skuteczności i działań niepożądanych tych leków. Spożywanie alkoholu podczas terapii dazatynibem jest niewskazane ze względu na ryzyko nasilenia hepatotoksyczności i podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, mimo braku specyficznych badań. W populacji pediatrycznej profil interakcji może różnić się od dorosłych, co wymaga ostrożności i indywidualnej oceny ryzyka podczas stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Interakcje leku – Daruph 111 mg

achlorhydria, alkaloid sporyszu, antagonista receptora histaminowego H2, antybiotyk makrolidowy, białko osocza, biodostępność, dazatynib, działanie niepożądane, dziurawiec, farmakodynamika, farmakokinetyka, funkcja wątroby, glitazon, hepatotoksyczność, induktor enzymu CYP3A4, inhibitor pompy protonowej, interakcja farmakologiczna, izoenzym CYP3A4, kortykosteroid, lek prokinetyczny, lek przeciwarytmiczny, lek przeciwgrzybiczny, lek przeciwhistaminowy, lek przeciwpadaczkowy, lek przeciwprątkowy, lek przeciwpsychotyczny, lek przeciwwirusowy, lek zobojętniający sok żołądkowy, pH przewodu pokarmowego, substrat CYP2C8, symwastatyna
Profil bezpieczeństwa leku
Produkt leczniczy Daruph, zawierający dazatynib, jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na ryzyko przenikania substancji do mleka i potencjalne zagrożenie dla dziecka. W przypadku prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn zaleca się zachowanie ostrożności z uwagi na możliwe działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Brak jest danych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, co wymaga indywidualnej oceny ryzyka. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jednak wskazane jest monitorowanie ze względu na zwiększoną częstość działań niepożądanych.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki, gdyż klirens nerkowy dazatynibu jest znikomy, co minimalizuje ryzyko kumulacji leku. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ostrożność przy stosowaniu standardowej dawki początkowej, ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące tej populacji. W praktyce klinicznej konieczne jest indywidualne podejście i monitorowanie tolerancji oraz skuteczności terapii u tych grup pacjentów.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Daruph 111 mg
Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniem bezwzględnym do stosowania leku Daruph (dazatynib) jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych, w tym laktozę jednowodną, której zawartość różni się w zależności od dawki preparatu. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość laktozy jednowodnej w tabletkach waha się od 21 mg w dawce 16 mg do 149 mg w dawce 111 mg dazatynibu, co wymaga indywidualnej oceny ryzyka przed rozpoczęciem terapii. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na lek, konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia i rozważenie alternatywnych opcji terapeutycznych.

W celu minimalizacji ryzyka błędów dawkowania i zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, istotne jest prawidłowe rozpoznanie tabletek Daruph, które różnią się wielkością, kolorem oraz oznakowaniem odpowiadającym zawartości dazatynibu (np. tabletki 111 mg mają średnicę 11 mm i oznakowanie „110,6”). Monitorowanie stanu pacjenta po odstawieniu leku oraz konsultacja z alergologiem w przypadku wątpliwości dotyczących nadwrażliwości są zalecane. Znajomość tych przeciwwskazań i cech preparatu jest kluczowa dla lekarza prowadzącego, aby uniknąć powikłań i zapewnić optymalne bezpieczeństwo terapii dazatynibem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Daruph 111 mg

alergolog, alternatywna opcja terapeutyczna, całkowity niedobór laktazy, dawkowanie leku, dazatynib, dazatynib bezwodny, działanie niepożądane, dziedziczna nietolerancja galaktozy, laktoza jednowodna, nadwrażliwość na składniki, nadwrażliwość na substancję czynną, nietolerancja laktozy, objaw nadwrażliwości, reakcja alergiczna, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Przedawkowanie
Przedawkowanie dazatynibu, szczególnie w dawce 221 mg/dobę przez okres 1 tygodnia, wiąże się z istotnym ryzykiem hematologicznym, w tym małopłytkowością oraz mielosupresją, które mogą prowadzić do poważnych powikłań, takich jak krwawienia zagrażające życiu. Mielosupresja, będąca najpoważniejszym skutkiem przedawkowania, objawia się zahamowaniem czynności szpiku kostnego i zmniejszeniem produkcji erytrocytów, leukocytów oraz trombocytów. Nawet dawki terapeutyczne dazatynibu mogą indukować mielosupresję stopnia 3. lub 4., co w przypadku przedawkowania może ulec znacznemu nasileniu. Dodatkowo obserwuje się neutropenię i anemię, zwiększające ryzyko infekcji oportunistycznych oraz osłabienia pacjenta. Zaburzenia krzepnięcia wynikające z małopłytkowości manifestują się krwawieniami z nosa, dziąseł oraz przedłużonym krwawieniem po urazach.

W przypadku podejrzenia przedawkowania dazatynibu konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych, w tym liczby płytek krwi, leukocytów i erytrocytów, a także ocena kliniczna pod kątem objawów krwawienia i infekcji. Rekomendowane jest również kontrolowanie funkcji nerek i wątroby oraz monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na potencjalne kardiotoksyczne działanie leku. W razie potwierdzenia mielosupresji należy niezwłocznie wdrożyć leczenie podtrzymujące, obejmujące transfuzje preparatów krwiopochodnych, podanie czynników wzrostu oraz inne metody wspomagające hematopoezę, dostosowane do stopnia nasilenia objawów i indywidualnych potrzeb pacjenta. Ze względu na ograniczoną bazę danych klinicznych dotyczących przedawkowania dazatynibu, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i indywidualizacja postępowania terapeutycznego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Daruph 111 mg

anemia, czynniki wzrostu, Daruph, dazatynib, erytrocyt, funkcja nerek, funkcja wątroby, hematopoeza, hemoglobina, infekcja oportunistyczna, krwawienie zagrażające życiu, leukocyt, małopłytkowość, mielosupresja, monitorowanie elektrokardiograficzne, morfologia krwi, neutrofil, neutropenia, parametry biochemiczne, parametry hematologiczne, płytki krwi, preparaty krwiopochodne, przedawkowanie dazatynibu, szpik kostny, trombocyt, układ sercowo-naczyniowy, zaburzenia krzepnięcia, zahamowanie szpiku kostnego
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dazatynib, substancja czynna produktu Daruph, wykazuje w badaniach przedklinicznych toksyczność głównie w obrębie układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego, z jelitem jako głównym narządem docelowym u szczurów i małp. Zmiany hematologiczne obejmowały modyfikacje parametrów erytrocytów oraz szpiku kostnego, a w układzie limfatycznym obserwowano limfocytopenię i zmniejszenie masy narządów limfatycznych, wszystkie efekty miały charakter odwracalny po zakończeniu terapii. U małp stwierdzono śródmiąższową mineralizację nerek po leczeniu do 9 miesięcy, co wymaga dalszej oceny w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa. W zakresie hemostazy dazatynib hamował agregację płytek i wydłużał czas krwawienia u szczurów, jednak bez wywoływania samoistnych krwotoków. Pomimo in vitro wykazania wpływu na kanał potasowy hERG i potencjalnego ryzyka wydłużenia odstępu QT, badania in vivo na małpach nie potwierdziły istotnych zaburzeń elektrokardiograficznych.

Ocena genotoksyczności wykazała brak mutagenności w teście Amesa i negatywne wyniki testu mikrojądrowego in vivo, natomiast dazatynib indukował efekt klastogenny w komórkach CHO in vitro. W badaniach reprodukcyjnych substancja nie wpływała na płodność szczurów, jednak dawki zbliżone do klinicznych powodowały obumieranie płodów oraz zmiany kostne u płodów szczurów i królików, wskazując na selektywną toksyczność w okresie organogenezy. U myszy zaobserwowano immunosupresję zależną od dawki, możliwą do kontrolowania przez modyfikację dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne in vitro, jednak nie potwierdzono tego efektu in vivo przy ekspozycji do 3-krotnie wyższej niż u ludzi. W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów zaobserwowano wzrost częstości nowotworów nabłonkowych macicy i gruczolaka prostaty, jednak znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje niejasne.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Daruph 111 mg

agregacja płytek krwi, badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, brodawczak macicy, czas krwawienia, dazatynib, działanie fototoksyczne, efekt klastogenny, gruczolak prostaty, immunosupresja, kanał potasowy hERG, mineralizacja nerek, odstęp QT, rak płaskonabłonkowy, rozwój embrionalno-płodowy, szpik kostny, test Amesa, test mikrojądrowy, układ krwiotwórczy, układ limfatyczny, węzeł chłonny, włókno Purkinjego
Skład i postać leku
Lek Daruph dostępny jest w formie tabletek powlekanych zawierających dazatynib bezwodny w dawkach nominalnych: 16 mg (rzeczywista zawartość 15,8 mg), 40 mg (39,5 mg), 55 mg (55,3 mg), 63 mg (63,2 mg), 79 mg (79,0 mg) oraz 111 mg (110,6 mg). Każda dawka zawiera również laktozę jednowodną jako substancję pomocniczą, której ilość wzrasta proporcjonalnie do dawki (od 21 mg do 149 mg). Tabletki różnią się rozmiarem (średnica od 5,5 mm do 11 mm) oraz oznakowaniem, a dawka 55 mg wyróżnia się żółtym zabarwieniem spowodowanym obecnością tlenku żelaza żółtego (E172). Rdzeń tabletek zawiera m.in. laktozę jednowodną, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylocelulozę, kroskarmelozę sodową i magnezu stearynian, natomiast otoczka składa się z hypromelozy, glikolu propylenowego, tytanu dwutlenku (E171) oraz ewentualnie tlenku żelaza żółtego w dawce 55 mg.

Daruph jest pakowany w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, zapewniające ochronę przed wilgocią i światłem, z opakowaniami zawierającymi 28-60 tabletek w zależności od dawki. Okres ważności leku wynosi 3 lata od daty produkcji. Nie ustalono specjalnych warunków przechowywania, jednak zaleca się przestrzeganie standardowych zasad. Tabletki powlekane chronią personel medyczny przed kontaktem z substancją czynną; w przypadku rozkruszenia lub przełamania tabletek wskazane jest stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych. Niewykorzystane resztki leku należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi odpadów medycznych, minimalizując ryzyko ekspozycji na dazatynib.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Daruph 111 mg

blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, celuloza mikrokrystaliczna, dazatynib, dwutlenek tytanu, glikol propylenowy, hydroksypropyloceluloza, hypromeloza, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, plastyfikator, polimer powlekający, rękawiczka lateksowa, rękawiczka nitrylowa, środek wiążący, stearynian magnezu, substancja czynna, substancja poślizgowa, substancja rozpadowa, substancja wypełniająca, tabletka powlekana, tlenek żelaza żółty
Specjalne ostrzeżenia
Daruph, zawierający dazatynib, charakteryzuje się wyższą biodostępnością niż inne preparaty z dazatynibem, co wymaga ostrożności przy zamianie leków i dostosowaniu dawkowania. Dazatynib jest substratem i inhibitorem CYP3A4, co stwarza ryzyko istotnych interakcji farmakokinetycznych, zwłaszcza z silnymi inhibitorami (np. ketokonazol, erytromycyna) oraz induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, ryfampicyna). Wchłanianie dazatynibu jest zależne od kwaśnego pH żołądka, dlatego stosowanie leków zobojętniających, antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej wymaga odpowiedniego odstępu czasowego (2 godziny). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ostrożność mimo możliwości stosowania standardowej dawki początkowej. Monitorowanie hematologiczne jest kluczowe ze względu na ryzyko niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie u chorych z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, z zaleceniem częstych badań morfologii krwi (np. co tydzień przez 2 miesiące u zaawansowanych przypadków). Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne po modyfikacji terapii.

Dazatynib wiąże się z ryzykiem powikłań krwotocznych, retencji płynów (5-8% pacjentów z ciężką retencją stopnia 3-4), a także tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), które wymaga diagnostyki echokardiograficznej i ewentualnego przerwania leczenia. Wydłużenie QTc obserwowano u <1% pacjentów, ze średnią zmianą QTcF 3-6 msec, co wymaga ostrożności u pacjentów z hipokalemią, hipomagnezemią, wrodzonym wydłużeniem QT lub stosujących leki przeciwarytmiczne. Dazatynib może powodować działania niepożądane sercowe, w tym zastoinową niewydolność serca i zaburzenia rytmu, szczególnie u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. U dzieci i młodzieży obserwowano zaburzenia wzrostu i rozwoju kostnego (4,6% po 2 latach leczenia). Zaleca się monitorowanie wzrostu oraz rozwój kości. Ponadto, u nosicieli HBV istnieje ryzyko reaktywacji zakażenia, co wymaga wstępnej diagnostyki i ścisłej obserwacji podczas terapii. Produkt zawiera laktozę i jest wolny od sodu (<23 mg/tabletkę).
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Daruph

chłonkotok, CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowana, cukrzyca, dazatynib, dysfagia, ginekomastia, Helicobacter pylori, hiperlipidemia, hipokalemia, hipomagnezemia, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, inhibitor pompy protonowej, krwawienie śródczaszkowe, małopłytkowość, mikroangiopatia zakrzepowa, morfologia krwi, nadciśnienie tętnicze, neutropenia, niedokrwistość, niewydolność serca zastoinowa, obrzęk płuc niekardiogenny, opóźnienie zrastania nasad kości, osteopenia, ostra niewydolność wątroby, pH żołądka, Ph+ ALL, piorunujące zapalenie wątroby, reaktywacja WZW, retencja płynów, substrat CYP3A4, tętnicze nadciśnienie płucne, wydłużenie QT, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, WZW typu B, zanikowe zapalenie żołądka
Właściwości farmakodynamiczne
Dazatynib, inhibitor kinazy proteinowej o kodzie ATC L01XE06, wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, przede wszystkim hamując kinazę BCR-ABL, charakterystyczną dla przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz Ph+ ostrej białaczki limfoblastycznej (Ph+ ALL). Lek działa w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM) i wiąże się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną formą BCR-ABL, co zwiększa jego skuteczność. Ponadto dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC, c-KIT, EPH oraz PDGFβ, co pozwala na przełamywanie oporności na imatynib wynikającej z mutacji domeny kinazy, nadekspresji BCR-ABL, aktywacji alternatywnych szlaków sygnałowych oraz ekspresji genu MDR. Badania przedkliniczne potwierdziły jego skuteczność w zapobieganiu progresji CML do fazy blastycznej oraz działanie na komórki białaczkowe w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

W badaniach klinicznych fazy I-III, obejmujących 2712 pacjentów z różnymi fazami CML i Ph+ ALL, dazatynib wykazał trwałą odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną, nawet u pacjentów opornych lub nietolerujących imatynibu. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dwa razy na dobę (55 mg produktu Daruph), z możliwością modyfikacji w zależności od skuteczności i toksyczności. Skuteczność oceniano na podstawie normalizacji morfologii krwi, eliminacji komórek z chromosomem Philadelphia oraz trwałości odpowiedzi, co przekłada się na poprawę wskaźnika przeżycia. Zróżnicowanie wiekowe badanej populacji (72% <65 lat, 23% ≥65 lat, 5% ≥75 lat) umożliwia ocenę bezpieczeństwa i efektywności terapii także u pacjentów geriatrycznych, u których ryzyko działań niepożądanych i interakcji lekowych jest wyższe.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Daruph 111 mg

c-KIT, chromosom Philadelphia, dazatynib, działanie niepożądane, faza akceleracji, faza blastyczna, gen fuzyjny, imatynib, inhibitor kinazy proteinowej, interakcja lekowa, kinaza BCR-ABL, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, kinaza tyrozynowa, komórki białaczkowe, morfologia krwi, mutacja domeny kinazy, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, pacjent geriatryczny, przełom blastyczny, przewlekła białaczka szpikowa, receptor PDGFβ
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) w zakresie 0,5-3 godzin u dorosłych oraz 0,5-6 godzin u dzieci i młodzieży. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 5-6 godzin u dorosłych i 2-5 godzin u pacjentów pediatrycznych. Objętość dystrybucji jest bardzo duża (2505 L, CV% 93%), co wskazuje na szerokie rozprzestrzenianie się leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%. Metabolizm odbywa się głównie przez izoenzym CYP3A4, a eliminacja zachodzi przede wszystkim przez przewód pokarmowy (85% dawki, z czego 19% w postaci niezmienionej), natomiast wydalanie przez nerki jest minimalne (4%, zaledwie 0,1% jako lek niezmieniony). Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%), co świadczy o szybkim metabolizmie leku. Wpływ pokarmu na farmakokinetykę jest niewielki, z 11% wzrostem AUC po posiłku bogatotłuszczowym, bez istotnego znaczenia klinicznego.

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie ekspozycji na dazatynib (Cmax spada o 43-47%, AUC o 8-28% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby), co może wymagać dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek mają minimalny wpływ na farmakokinetykę leku. W populacji pediatrycznej (104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi) farmakokinetyka dazatynibu jest zbliżona do dorosłych, z proporcjonalnym wzrostem ekspozycji do dawki i brakiem istotnych różnic między dziećmi a młodzieżą. Zalecane dawkowanie u dzieci oparte jest na masie ciała i ma na celu uzyskanie ekspozycji porównywalnej do dawki 60 mg/m² pc. u dorosłych. Dane te są istotne przy zmianie postaci leku między tabletkami a proszkiem do sporządzania zawiesiny doustnej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakokinetyczne – Daruph 111 mg

AUC, białaczka limfoblastyczna Ph+, białaczka oporna na leczenie, biodostępność, Cmax, CYP3A4, dazatynib, farmakokinetyka populacyjna, farmakokinetyka proporcjonalna, klirens, objętość dystrybucji, okres półtrwania, posiłek wysokotłuszczowy, przewlekła białaczka szpikowa, stężenie w osoczu, wiązanie z białkami osocza, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zawiesina doustna
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie dazatynibu (produkt Daruph) u pacjentek w wieku rozrodczym wymaga rygorystycznego stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres terapii ze względu na wysokie ryzyko teratogenności, w tym wad cewy nerwowej u płodu. Lek jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko, co wymaga szczegółowej analizy i pełnej informacji dla pacjentki o potencjalnych zagrożeniach. Dane z badań na zwierzętach potwierdzają negatywny wpływ dazatynibu na reprodukcję, a dostępne informacje wskazują na prawdopodobne przenikanie leku do mleka kobiecego, co stanowi podstawę do zalecenia zaprzestania karmienia piersią podczas terapii.

Badania na modelach zwierzęcych nie wykazały wpływu dazatynibu na płodność samców i samic, jednak pacjenci płci męskiej powinni być informowani o możliwości zabezpieczenia płodności poprzez bankowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Personel medyczny ma obowiązek przekazać pacjentom kompleksowe informacje dotyczące ryzyka stosowania dazatynibu w kontekście płodności, ciąży i laktacji, aby zapewnić bezpieczeństwo terapii i minimalizować potencjalne zagrożenia dla potomstwa oraz niemowląt. Szczególna uwaga powinna być poświęcona edukacji pacjentek w wieku rozrodczym oraz mężczyzn aktywnych seksualnie.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Daruph 111 mg

antykoncepcja, bank nasienia, ciąża, dazatynib, farmakodynamika, laktacja, mleko kobiece, niemowlę, płodność, stan kliniczny, stosunek korzyści do ryzyka, toksykologia, wada cewy nerwowej, wada wrodzona, wiek rozrodczy, właściwości fizykochemiczne
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Daruph (dazatynib), dostępny w dawkach 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg oraz 111 mg w formie tabletek powlekanych, wykazuje niewielki, lecz istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Do działań niepożądanych, które mogą upośledzać sprawność psychomotoryczną pacjenta, należą przede wszystkim zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia. Objawy te mogą zaburzać równowagę, ocenę odległości oraz prawidłową reakcję w sytuacjach wymagających szybkiego podejmowania decyzji, co stanowi potencjalne zagrożenie podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. W związku z tym, indywidualna reakcja pacjenta na lek powinna być dokładnie monitorowana.

Lekarz przepisujący dazatynib powinien szczegółowo poinformować pacjenta o możliwym wpływie leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, podkreślając konieczność oceny własnej reakcji na lek przed podjęciem takich czynności. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, pacjent powinien powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i skonsultować się z lekarzem w celu ewentualnej modyfikacji terapii. Dokumentacja medyczna powinna zawierać potwierdzenie przekazania tych informacji, co jest istotne zarówno z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii, jak i aspektów prawnych związanych z odpowiedzialnością za prowadzenie pojazdów pod wpływem leków mogących upośledzać sprawność psychomotoryczną.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Daruph 111 mg

bezpieczeństwo farmakoterapii, charakterystyka produktu leczniczego, Daruph, dazatynib, dokumentacja medyczna, działanie niepożądane, konsekwencja prawna, modyfikacja dawki, obsługa maszyn, pojazd mechaniczny, reakcja organizmu, schemat leczenia, sprawność psychomotoryczna, sprawność psychoruchowa, tabletka powlekana, upośledzenie sprawności psychomotorycznej, urządzenie mechaniczne, zaburzenie widzenia, zawroty głowy
Wskazania do stosowania
Lek Daruph (dazatynib) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej generacji, stosowanym w leczeniu białaczek z chromosomem Philadelphia (Ph+), w tym przewlekłej białaczki szpikowej (CML) w fazie przewlekłej, akceleracji i przełomie blastycznym oraz ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) Ph+. W populacji dorosłych jest wskazany jako terapia pierwszego wyboru w nowo rozpoznanej CML-CP oraz jako leczenie drugiej linii po niepowodzeniu terapii imatynibem lub w przypadku nietolerancji. W pediatrii stosowany jest zarówno w monoterapii CML-CP, jak i w skojarzeniu z chemioterapią w Ph+ ALL. Dazatynib dostępny jest w formie tabletek powlekanych o dawkach od 16 mg do 111 mg, co pozwala na precyzyjne dostosowanie terapii do stopnia zaawansowania choroby i odpowiedzi pacjenta. Szczególnie dawka 111 mg jest rekomendowana w zaawansowanych postaciach białaczek lub przy progresji choroby mimo stosowania niższych dawek.

Tabletki Daruph zawierają dazatynib w ilościach od 15,8 mg (tabletka 16 mg) do 110,6 mg (tabletka 111 mg) oraz laktozę jednowodną w zakresie od 21 mg do 149 mg, co jest istotne dla pacjentów z nietolerancją laktozy lub zaburzeniami wchłaniania. Charakterystyczne oznakowania na tabletkach ułatwiają identyfikację dawki. Dazatynib hamuje kinazę BCR-ABL, będącą kluczowym czynnikiem patogenetycznym białaczek Ph+, co przekłada się na skuteczność terapeutyczną zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Wskazane jest monitorowanie odpowiedzi na leczenie i dostosowanie dawki w przypadku suboptymalnej odpowiedzi lub progresji choroby, zwłaszcza w fazach akceleracji i przełomu blastycznego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Daruph 111 mg

chemioterapia skojarzona, chromosom Philadelphia, dazatynib, faza akceleracji, faza przełomu blastycznego, faza przewlekła, imatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej, kinaza BCR-ABL, laktoza jednowodna, limfoblastyczny przełom blastyczny, monoterapia, niedobór laktazy, nietolerancja galaktozy, oporność na leczenie, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia, przewlekła białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Daruph Tabletki powlekane, 111 mg

Daruph
Tabletki powlekane, 111 mg