Działania niepożądane dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu opiera się na danych z badań klinicznych obejmujących łącznie 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w różnych fazach lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL), oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia u dorosłych pacjentów wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0-93,2 miesiąca), natomiast u dzieci i młodzieży 26,3 miesiąca (zakres 0-99,6 miesiąca).¹

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W całkowitej populacji 2712 dorosłych pacjentów u 520 (19%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był generalnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego w populacji pediatrycznej. Jedynie u 2 z 130 dzieci i młodzieży (1,5%) wystąpiły działania niepożądane skutkujące przerwaniem terapii.²

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych dazatynibu należy wymienić mielosupresję (obejmującą niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość), wysięk w jamie opłucnej, duszność, bóle głowy, wysypkę skórną, bóle kostno-mięśniowe, biegunkę, wymioty, nudności, ból brzucha oraz różnego rodzaju obrzęki (obwodowy, twarzy, uogólniony).³

Ciężkie działania niepożądane

Do ciężkich działań niepożądanych obserwowanych podczas terapii dazatynibem należą: krwotoki (w tym krwawienia z przewodu pokarmowego i z OUN), zakażenia (w tym posocznica/sepsa), zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie płucne, wysięk opłucnowy oraz obrzęk płuc. Obserwowano również przypadki zakrzepicy płucnej, ostrego zespołu zaburzeń oddychania i śródmiąższowej choroby płuc (rzadko).⁴

Szczegółowe niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Zaburzenia hematologiczne

Mielosupresja stanowi jedno z najczęstszych powikłań leczenia dazatynibem. Objawia się ona niedokrwistością, neutropenią i małopłytkowością, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń i krwawień. Szczególnie niebezpieczna jest neutropenia z gorączką, która wymaga natychmiastowej interwencji medycznej. Rzadziej występującym, ale poważnym powikłaniem jest aplazja układu czerwonokrwinkowego.⁵

Powikłania płucne

Dazatynib może powodować poważne powikłania ze strony układu oddechowego. Wysięk w jamie opłucnej należy do bardzo częstych działań niepożądanych i może być znaczący klinicznie. Inne istotne powikłania obejmują obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach i zapalenie płuc. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić: zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania oraz śródmiąższowa choroba płuc, które stanowią zagrożenie życia i wymagają natychmiastowego leczenia.⁶

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie dazatynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zastoinowa niewydolność serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca i zawał mięśnia sercowego (niezbyt często, ale może być zakończony zgonem). Obserwowano również przypadki wydłużenia odstępu QT, zapalenia osierdzia i arytmii komorowej.⁷

Z układem krążenia związane są również zaburzenia naczyniowe obejmujące krwotoki (występujące bardzo często) oraz nadciśnienie tętnicze. Niezbyt często obserwuje się niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepicę czy mikroangiopatię zakrzepową.⁸

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Dazatynib często powoduje różnorodne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, w tym biegunkę, wymioty, nudności i ból brzucha. Poważnym powikłaniem jest krwawienie z przewodu pokarmowego, które może być śmiertelne w rzadkich przypadkach. Inne istotne zaburzenia obejmują zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie trzustki (niezbyt często) oraz owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego.⁹

Zaburzenia wątroby i nerek

Niezbyt często dazatynib może prowadzić do zapalenia wątroby, zapalenia pęcherzyka żółciowego i cholestazy. W zakresie układu moczowego obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność), częste oddawanie moczu i proteinurię. Odnotowano również przypadki zespołu nerczycowego (częstość nieznana).¹⁰

Reakcje skórne

Wśród działań niepożądanych dazatynibu bardzo często występuje wysypka skórna. Inne częste powikłania skórne to łysienie, zapalenie skóry, świąd, trądzik i suchość skóry. Rzadko mogą wystąpić poważne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, leukoklastyczne zapalenie naczyń i zwłóknienie skóry.¹¹

Zaburzenia układu immunologicznego

Pacjenci leczeni dazatynibem mogą doświadczać reakcji nadwrażliwości (niezbyt często), a w rzadkich przypadkach może wystąpić wstrząs anafilaktyczny. Odnotowano również przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹²

Tabela działań niepożądanych dazatynibu

Szczególne grupy ryzyka

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CML-CP) jest ogólnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Istotną różnicą jest brak zgłaszanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego w populacji pediatrycznej, co sugeruje lepszą tolerancję leku u młodszych pacjentów w zakresie powikłań kardiologicznych i płucnych.¹³

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami układu sercowo-naczyniowego, płucnego, wątroby lub nerek, ponieważ dazatynib może nasilać dysfunkcję tych narządów. Pacjenci z chorobami serca są narażeni na większe ryzyko zastoinowej niewydolności serca i zaburzeń rytmu, natomiast pacjenci z wcześniejszymi chorobami płuc mogą doświadczyć nasilenia objawów oddechowych, w tym rozwoju lub nasilenia wysięku opłucnowego.¹⁴

Monitorowanie działań niepożądanych

Ze względu na szerokie spektrum potencjalnych działań niepożądanych, pacjenci leczeni dazatynibem powinni być poddawani regularnej, kompleksowej ocenie klinicznej i laboratoryjnej.

Zalecane jest regularne monitorowanie:

• Morfologii krwi – w celu wczesnego wykrycia mielosupresji (niedokrwistości, neutropenii, małopłytkowości)¹⁵
• Funkcji serca – badanie EKG, echokardiografia w celu oceny frakcji wyrzutowej i wykrycia ewentualnego wysięku osierdziowego¹⁶
• Funkcji płuc – badanie RTG klatki piersiowej, ocena pod kątem duszności, kaszlu i wysięku opłucnowego¹⁷
• Funkcji wątroby i nerek – regularne badania biochemiczne w celu oceny wydolności tych narządów¹⁸
• Kontroli objawów infekcji – szczególnie u pacjentów z neutropenią¹⁹

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie dazatynibu i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.²⁰