Dawkowanie i sposób podawania
Daruph 111 mg

Dawkowanie i sposób podawania leku Daruph

Leczenie produktem leczniczym Daruph (dazatynib) powinno być inicjowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Jest to kluczowe dla prawidłowego wdrożenia terapii oraz monitorowania jej efektów i potencjalnych działań niepożądanych¹.

Biodostępność leku i kwestie zastępowania

Szczególnie ważne jest zwrócenie uwagi na fakt, że produkt leczniczy Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych preparatów zawierających dazatynib, co uniemożliwia ich zamienne stosowanie. Dawka produktu Daruph została zmniejszona o 21% w porównaniu do standardowych produktów zawierających dazatynib, zachowując przy tym podobną ekspozycję na substancję czynną. W przypadku konieczności zamiany między różnymi preparatami dazatynibu, należy bezwzględnie przestrzegać specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania dla danego produktu leczniczego².

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

Zalecane dawkowanie u pacjentów dorosłych jest zróżnicowane w zależności od stadium choroby:

• Przewlekła faza CML – zalecana dawka początkowa wynosi 79 mg raz na dobę³
• Faza akceleracji, mieloblastyczna lub limfoblastyczna postać przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML oraz ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) – zalecana dawka początkowa wynosi 111 mg raz na dobę⁴

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL, dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała pacjenta. Daruph podaje się doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Ze względu na dynamiczny rozwój młodych pacjentów, zaleca się przeliczanie dawki co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała, lub częściej jeśli jest to konieczne⁵.

Nie zaleca się stosowania tabletek powlekanych Daruph u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg – w takiej sytuacji należy zastosować dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej⁶.

Ważna informacja: tabletki powlekane Daruph i dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Zmiana postaci leku musi uwzględniać prawidłowe zalecenia dotyczące dawkowania dla danej postaci farmaceutycznej⁷.

Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży

Uwaga: Nie zaleca się stosowania produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg⁸.

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem prowadzono do momentu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Warto zauważyć, że nie badano dotychczas wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe skutki choroby⁹.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, dazatynib stosowano w sposób ciągły w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych możliwe jest podawanie dazatynibu dodatkowo przez rok po transplantacji¹⁰.

Dostępne moce tabletek

Produkt Daruph jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, co umożliwia podanie odpowiednio dostosowanej dawki. Zaleca się modyfikację dawki (zwiększenie lub zmniejszenie) w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz tolerancji¹¹.

Modyfikacja dawkowania w trakcie leczenia

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i Ph+ ALL dopuszczano zwiększenie dawki do 111 mg raz na dobę (w przewlekłej fazie CML) lub 142 mg raz na dobę (w fazie zaawansowanej CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których stosując zalecaną dawkę początkową nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej¹².

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie, możliwe jest zwiększenie dawki według schematu przedstawionego w tabeli poniżej¹³:

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL nie zaleca się zwiększania dawki, gdyż w tej grupie dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią¹⁴.

Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego, w zależności od sytuacji klinicznej stosuje się przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. W badaniach klinicznych stosowano również przetoczenia masy czerwonokrwinkowej i płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego wprowadzano hematopoetyczny czynnik wzrostu¹⁵.

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych pacjentów powinno być przeprowadzone zgodnie z następującymi wytycznymi¹⁶:

1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i/lub liczby płytek ≥ 50 x 10⁹/l
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce
3. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 10⁹/l i/lub ANC 7 dni, powtórzyć postępowanie opisane w punkcie 1 i wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (63 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu)
4. W przypadku trzeciego epizodu, należy zmniejszyć dawkę do 40 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia (u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem)

Dla pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i z Ph+ ALL (dawka początkowa 111 mg raz na dobę) obowiązują następujące wytyczne¹⁷:

1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja)
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 20 x 10⁹/l, a następnie ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie zmniejszoną dawką 79 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 63 mg raz na dobę (trzeci epizod)
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 142 mg raz na dobę

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku neutropenii i małopłytkowości obowiązują nieco inne zalecenia¹⁸:

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja)
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l, a następnie ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, jeśli wystąpi nawrót neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu, a później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce¹⁹.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia²⁰.

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych zasady modyfikacji dawki są następujące²¹:

• Jeśli wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
  • Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę
  • Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz, należy zmniejszyć dawkę
• W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie można wznowić leczenie z zastosowaniem zmniejszonej dawki, w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego²²

Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych są następujące²³:

• Dla pacjentów w fazie przewlekłej CML (dawka początkowa 79 mg raz na dobę):
  • Pierwsze zmniejszenie dawki: 63 mg raz na dobę
  • Drugie zmniejszenie dawki: 40 mg raz na dobę
• Dla pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL (dawka początkowa 111 mg raz na dobę):
  • Pierwsze zmniejszenie dawki: 79 mg raz na dobę
  • Drugie zmniejszenie dawki: 40 mg raz na dobę

Postępowanie w przypadku wysięku w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie²⁴.

Wytyczne dotyczące wznowienia leczenia po ustąpieniu wysięku²⁵:

• Po wyleczeniu pierwszego epizodu: wznowić podawanie dazatynibu w tej samej dawce
• Po wyleczeniu kolejnego epizodu: wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej
• Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.): leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego

Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie Daruph z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do²⁶:

• 32 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 111 mg na dobę
• 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 79 mg na dobę
• 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 55 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę, należy rozważyć przerwanie podawania produktu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej²⁷.

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu Daruph w dawce początkowej²⁸.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania w tej grupie wiekowej²⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak w tej grupie pacjentów Daruph należy stosować ze szczególną ostrożnością³⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (pacjenci z takimi zaburzeniami byli wykluczani z badań). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi mniej niż 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego³¹.

Achlorhydria i hipochlorhydria

U pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka (achlorhydria/hipochlorhydria) stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki³².

Sposób podawania

Daruph musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, dzielić ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Nie zaleca się również rozdrabniania tabletek, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości³³.

Daruph może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien być podawany o tej samej porze każdego dnia (rano lub wieczorem). Ważne jest, aby nie łączyć produktu Daruph z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na ryzyko interakcji³⁴.