Właściwości farmakokinetyczne
Daruph 111 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały gruntownie zbadane zarówno w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników, jak i w grupie 84 pacjentów. Poniższa charakterystyka prezentuje szczegółową analizę procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu, a także uwzględnia wpływ czynników takich jak zaburzenia czynności wątroby czy nerek oraz zastosowanie u populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w stosunkowo krótkim czasie, wynoszącym od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. U pacjentów średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi około 5-6 godzin. Istotną właściwością farmakokinetyczną dazatynibu jest niemal proporcjonalny wzrost ekspozycji (mierzonej jako AUC) w stosunku do zwiększania dawki leku Daruph, co wykazano u zdrowych ochotników przy dawkach w zakresie od 16 mg do 111 mg.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu został szczegółowo zbadany. Dane uzyskane od zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 111 mg Daruph w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały jedynie 11% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ten efekt nie jest uznawany za klinicznie istotny. Warto jednak zauważyć, że zmienność ekspozycji na Daruph jest znacząco wyższa w przypadku podawania na czczo (38% współczynnik zmienności) w porównaniu do podawania z posiłkiem wysokotłuszczowym (24% współczynnik zmienności).³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z różnic w biodostępności (44% współczynnik zmienności), a w mniejszym stopniu ze zmienności osobniczej w biodostępności i klirensie (odpowiednio 30% i 32% współczynnik zmienności). Te losowe różnice w ekspozycji nie powinny wpływać na łączną ekspozycję, skuteczność czy bezpieczeństwo stosowania leku.⁴

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 litrów, z wysokim współczynnikiem zmienności (CV% 93%). Ta wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 96%.⁵

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka przy udziale wielu enzymów. Badania z wykorzystaniem dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] w dawce 100 mg (co odpowiada 79 mg Daruph) u zdrowych ochotników wykazały, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności mierzonej in vitro wskazuje, że nie odgrywają one istotnej roli w działaniu farmakologicznym dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest izoenzym CYP3A4.⁶

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest stosunkowo wysoki i wynosi 363,8 L/godz., z dużym współczynnikiem zmienności (CV% 81,3%). Eliminacja dazatynibu zachodzi głównie przez przewód pokarmowy, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], w ciągu 10 dni wydalane jest około 89% podanej dawki, przy czym 4% radioaktywności stwierdzano w moczu, a 85% w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, podczas gdy pozostałą część stanowiły metabolity.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu został szczegółowo zbadany po podaniu jednorazowym u dwóch grup pacjentów:

• 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg (co odpowiada 40 mg Daruph)
• 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg (co odpowiada 16 mg Daruph)

Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg (co odpowiada 55 mg Daruph) dazatynibu.⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości Cmax i AUC dazatynibu (po dostosowaniu do dawki 70 mg, co odpowiada 55 mg Daruph) odpowiednio o 47% i 8%. Natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (po dostosowaniu do dawki 70 mg, co odpowiada 55 mg Daruph) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.⁹

W przypadku zaburzeń czynności nerek, przeprowadzone badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje minimalny wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano u łącznie 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi. Z tej grupy 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży wykazano, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (wyrażona jako Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹²

Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek szczegółowo oceniono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w zróżnicowanych schematach dawkowania:

• W dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. (co odpowiada 47-95 mg/m² pc. Daruph) raz na dobę
• W dawkach od 50 do 110 mg/m² pc. (co odpowiada 40-87 mg/m² pc. Daruph) dwa razy na dobę

Połączone dane z dwóch badań klinicznych wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany u dzieci i młodzieży. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania mieścił się w zakresie od 2 do 5 godzin, niezależnie od poziomu dawkowania i grupy wiekowej. Stwierdzono także proporcjonalność farmakokinetyki dazatynibu do dawki, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji u dzieci i młodzieży.¹³

Co istotne, nie zaobserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży, niezależnie od zastosowanego poziomu dawkowania.¹⁴

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. (co odpowiada 47 mg/m² pc. Daruph). Należy wziąć pod uwagę te dane w przypadku gdy u pacjentów planuje się zmianę postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁵

Kluczowe parametry farmakokinetyczne dazatynibu