Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Daruph, został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach nieklinicznych, obejmujących zarówno eksperymenty in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności leku przed zastosowaniem go u ludzi.¹

Toksyczność pierwotna w badaniach nieklinicznych

W trakcie badań przedklinicznych zaobserwowano, że pierwotna toksyczność dazatynibu dotyczyła głównie trzech układów organizmu: pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. Szczególnie istotny jest fakt, że u szczurów i małp czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę była toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego, przy czym jelito stanowiło główny narząd docelowy dla działania toksycznego.²

W przypadku wpływu na układ krwiotwórczy, u szczurów zaobserwowano zmiany parametrów krwinek czerwonych (od nieznacznych do umiarkowanych), którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany odnotowano również u małp, jednak występowały one z mniejszą częstością. Warto zaznaczyć, że wszystkie zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

W układzie limfatycznym szczurów toksyczność objawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszeniem masy organów limfatycznych.⁴

Wpływ na nerki

Zmiany w nerkach u małp, leczonych dazatynibem przez okres do 9 miesięcy, ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom zaobserwowano krwotok skórny. Co interesujące, podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnymi dawkami leku przeprowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach. Badania wykazały, że u szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁶

Wpływ na serce i układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wpływać na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugeruje potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu in vivo przeprowadzonym na małpach z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną monitorowano EKG po jednorazowym podaniu dazatynibu, nie zaobserwowano zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.⁷

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała szereg testów. Lek nie wykazał mutagenności w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) ani genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Natomiast w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) dazatynib wywoływał efekt klastogenny (powodował uszkodzenia chromosomów).⁸

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach wpływu dazatynibu na rozrodczość ustalono, że substancja nie wpływała na płodność samców i samic szczurów w standardowych testach płodności i rozwoju wczesnopłodowego. Jednak w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi zaobserwowano obumieranie płodów.⁹

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, a także zmiany w kośćcu płodu zarówno u szczurów, jak i u królików. Co istotne, te niepożądane efekty występowały po dawkach, które nie wykazywały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Działanie immunosupresyjne

U myszy dazatynib wywoływał immunosupresję zależną od dawki. Co ważne, ten efekt można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania, co ma znaczenie dla optymalizacji terapii i minimalizacji potencjalnych działań niepożądanych związanych z immunosupresją.¹¹

Badania fototoksyczności

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednak w badaniach in vivo przeprowadzonych na bezwłosych samicach myszy po jednorazowym podaniu dazatynibu w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹²

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu oceniającym potencjał rakotwórczy, dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada 0,24; 0,79 oraz 2,37 mg/kg mc. na dobę produktu Daruph. Ekspozycja w osoczu (AUC) po zastosowaniu największej dawki była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę (co odpowiada 79-111 mg produktu Daruph).¹³

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Jednak znaczenie tych wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi pozostaje niejasne.¹⁴