Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Daruph

Daruph zawierający dazatynib wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na jego specyficzne właściwości farmakologiczne oraz możliwe interakcje z innymi lekami. Preparat charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych produktów zawierających dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z nimi bez odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych interakcji z innymi lekami. Szczególnej uwagi wymagają następujące sytuacje:²

• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów przyjmujących Daruph³
• Leki indukujące CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Jednoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwe zwiększenie ekspozycji na te leki⁵

Wpływ pH żołądka na wchłanianie leku

pH żołądka ma znaczący wpływ na stężenie dazatynibu w osoczu. Preparat wymaga kwaśnego środowiska do uwolnienia substancji czynnej, dlatego u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią wchłanianie może być zmniejszone. Taka sytuacja może wystąpić w następujących przypadkach:⁶

• Stosowanie leków zobojętniających, antagonistów receptora histaminowego H2, inhibitorów pompy protonowej
• Stany chorobowe, takie jak zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori
• Po zabiegach chirurgicznych (wagotomia, gastrektomia)

W celu minimalizacji wpływu zmniejszonego wchłaniania zaleca się:⁷

• Przyjmowanie antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu produktu Daruph
• Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu podawać do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu Daruph

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową, co wynika z badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu. Ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się jednak zachowanie ostrożności podczas stosowania dazatynibu u tych pacjentów.⁸

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Toksyczność hematologiczna występuje wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁹

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:¹⁰

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBCs należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBCs należy wykonywać co 2 dni do ustąpienia objawów¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Ryzyko krwawień

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić powikłania krwotoczne różnego stopnia. W badaniach klinicznych obserwowano:¹³

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%)
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, w tym jeden przypadek zakończony zgonem, związany z małopłytkowością stopnia 4.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagając przerwania leczenia i podania preparatów krwi¹⁴
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych, ponieważ badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.¹⁵

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów. W badaniach klinicznych zaobserwowano:¹⁶

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) stosujących dazatynib w porównaniu do 2 pacjentów (1%) stosujących imatynib po minimum 60 miesiącach obserwacji
• Wśród pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=548) ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%)¹⁷
• W badaniach pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304) retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk do osierdzia u 1% pacjentów¹⁸
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% tych pacjentów

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁹

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych prawdopodobieństwo wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest większe niż u młodszych pacjentów, dlatego wymagają oni ściślejszego monitorowania.²⁰

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku terapii.²²

Zalecenia dotyczące diagnostyki i postępowania w przypadku podejrzenia TNP:²³

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia
• Należy rozważyć wykonanie echokardiografii u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach²⁴
• Należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas oceny diagnostycznej
• W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny lub braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP
• Diagnozowanie powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania w TNP
• W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem²⁵

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.²⁶

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych obserwowano:²⁷

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (dazatynib n=258, imatynib n=258) z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem²⁸
• U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec
• W badaniach II fazy u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana QTcF wynosiła 4-6 msec²⁹
• U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na imatynib leczonych dazatynibem zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane³⁰
• U 21 (1%) pacjentów obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z grup ryzyka wydłużenia QT:³¹

• Osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• Osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dazatynibu należy skorygować niedobór potasu i magnezu.³²

Działania niepożądane związane z sercem

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dazatynibem stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca i zawał serca (w tym zakończony zgonem).³³

Działania niepożądane związane z sercem występowały znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjenci z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca lub choroba serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów niewydolności serca: bólu w klatce piersiowej, duszności i nadmiernej potliwości.³⁴

W przypadku wystąpienia tych objawów zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie zastosowania alternatywnego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów należy wykonać ocenę czynnościową przed wznowieniem podawania dazatynibu:³⁵

• W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) można kontynuować leczenie dazatynibem w niezmienionej dawce
• W przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) należy zmniejszyć dawkę po wznowieniu leczenia

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych z dazatynibem.³⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były związane z mikroangiopatią zakrzepową (TMA). W przypadku wystąpienia wyników laboratoryjnych lub objawów klinicznych wskazujących na TMA u pacjenta stosującego dazatynib, należy:³⁷

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13³⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, skutkując przeszczepieniem wątroby lub zgonem.³⁹

Zalecenia dotyczące postępowania:⁴⁰

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u wszystkich pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV
• W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B
• Nosiciele wirusa HBV leczeni dazatynibem powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁴¹

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych dazatynibu u dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane związane z rozwojem kostnym i wzrostem:⁴²

• U pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością/nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej – po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, w tym jedno ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.)
• Raportowane przypadki obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię⁴³
• U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią przez maksymalnie 2 lata zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem i rozwojem kości zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1.)⁴⁴
• Obserwowano zahamowanie wzrostu u dzieci i młodzieży po maksymalnie 2 latach leczenia – trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu jak przy samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi⁴⁵

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁴⁶

Substancje pomocnicze

Produkt Daruph zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁴⁷

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁸