Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania metyloprednizolonu w postaci Solu-Medrol została przeprowadzona w oparciu o konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym. Badania te nie wykazały nieoczekiwanych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Zaobserwowane działania toksyczne są typowymi efektami spodziewanymi w przypadku długotrwałej ekspozycji organizmu na egzogenne steroidy nadnerczy.¹

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze metyloprednizolonu u gryzoni. Dostępne dane dla innych glikokortykosteroidów wykazują zmienne wyniki w tego typu badaniach. Warto jednak zauważyć, że opublikowane dane literaturowe wskazują, iż kilka pokrewnych glikokortykosteroidów (w tym budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu) może zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych po podaniu doustnym w wodzie pitnej samcom szczura. Ten efekt tumorogenny obserwowano przy dawkach niższych niż typowe dawki kliniczne, określonych na podstawie powierzchni ciała (mg/m²).²

Potencjał mutagenny

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne metyloprednizolonu. Jednak badania przeprowadzone dla strukturalnie podobnego związku – metyloprednizolonu sulfonianu – wykazały brak działania mutagennego zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej, w testach na bakteriach Salmonella typhimurium w zakresie dawek od 250 do 2000 µg/płytkę. Podobnie, nie zaobserwowano działania mutagennego w badaniach mutacji genetycznych in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego w zakresie dawek od 2000 do 10 000 µg/ml. Dodatkowo, metyloprednizolonu sulfonian nie wywoływał nieplanowej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura w zakresie dawek od 5 do 10 000 µg/ml.³

W opublikowanych danych wykazano również, że prednizolonu farnezylan (PNF), strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, nie wykazywał działania mutagennego z aktywacją metaboliczną lub bez niej w testach na bakteriach Salmonella typhimurium i szczepach Escherichia coli przy dawkach od 312 do 5000 µg/płytkę. Jednakże w linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego, PNF przy najwyższym badanym stężeniu 1500 µg/ml, w obecności aktywacji metabolicznej, prowadził do zwiększenia częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych.⁴

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że kortykosteroidy mogą zmniejszać płodność. W eksperymentach, w których samcom szczura podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę przez iniekcję podskórną przez okres 6 tygodni (przy czym po 15 dniu dawkę 25 mg/kg/dobę zmniejszono do 20 mg/kg/dobę), a następnie kojarzono je z samicami, którym nie podawano tej substancji, zaobserwowano:

• Zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego – efekt ten mógł być wtórny do zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Zmniejszenie liczby żywych płodów

⁵

Liczne badania na zwierzętach wskazują, że kortykosteroidy wykazują działanie teratogenne, gdy są podawane w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że glikokortykosteroidy, w tym metyloprednizolon, mogą powodować:

• Zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu)
• Wzrost śmiertelności płodów (np. zwiększenie resorpcji)
• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego

⁶