Lenalidomide Ranbaxy
Kapsułki twarde, 2,5 mg
Produkt leczniczy zawiera substancję czynną lenalidomid oraz laktozę jako substancję pomocniczą. Jest dostępny w formie kapsułek twardych o różnych dawkach. Lek stosuje się przede wszystkim w leczeniu szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami. Jego zastosowanie obejmuje leczenie pacjentów dorosłych, w tym po przeszczepie komórek macierzystych, a także tych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu lub wymagają dalszej terapii.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Profil bezpieczeństwa leku
Lenalidomid Ranbaxy jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na brak danych dotyczących przenikania leku do mleka ludzkiego, co wymaga przerwania karmienia podczas terapii. U pacjentów starszych, zwłaszcza powyżej 75 roku życia, obserwuje się zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych i nietolerancji leczenia, co wymaga ostrożnej oceny i monitorowania. W przypadku zaburzeń czynności nerek, szczególnie umiarkowanych i ciężkich, konieczne jest dostosowanie dawki lenalidomidu oraz ścisłe monitorowanie, aby zapobiec kumulacji leku i powikłaniom hematologicznym oraz hepatotoksycznym.
Lenalidomid może powodować objawy takie jak zmęczenie, zawroty głowy, senność i niewyraźne widzenie, co wymaga zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Brak jest danych dotyczących interakcji lenalidomidu z alkoholem, dlatego nie formułuje się w tym zakresie zaleceń. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ustalono specyficznych zaleceń dawkowania, jednak odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne, co podkreśla konieczność monitorowania funkcji wątroby, zwłaszcza u osób z chorobami wątroby w wywiadzie lub stosujących inne leki hepatotoksyczne.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
-
Przeciwwskazania
Lenalidomid, zawarty w preparacie Lenalidomide Ranbaxy, posiada istotne przeciwwskazania, które muszą być ściśle przestrzegane w celu zapewnienia bezpieczeństwa terapii. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na lenalidomid lub substancje pomocnicze, w tym laktozę jednowodną, której zawartość w kapsułkach waha się od 53,75 mg (2,5 mg dawka) do 215 mg (10 mg dawka). Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentki z nietolerancją laktozy, u których stosowanie leku może wywołać dolegliwości. Ponadto, ze względu na udowodnione działanie teratogenne lenalidomidu, lek jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet ciężarnych oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie spełniają rygorystycznych wymogów programu zapobiegania ciąży.
Program zapobiegania ciąży obejmuje: zrozumienie ryzyka teratogennego przez pacjentkę, stosowanie skutecznej antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed, w trakcie oraz po zakończeniu terapii, regularne testy ciążowe oraz przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania i poradnictwa. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przeprowadzenie szczegółowego wywiadu, wykluczenie ciąży oraz potwierdzenie spełnienia warunków programu. Bezwzględne przestrzeganie tych przeciwwskazań i procedur jest kluczowe dla minimalizacji ryzyka poważnych działań niepożądanych i zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów stosujących lenalidomid.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
antykoncepcja, działanie teratogenne, farmakoterapia, kapsułka twarda, kobieta w wieku rozrodczym, laktoza jednowodna, lenalidomid, nadwrażliwość na substancję czynną, nietolerancja laktozy, Program Zapobiegania Ciąży, reakcja alergiczna, substancja pomocnicza, teratogenność, test ciążowy, wada wrodzona -
Przedawkowanie
Przedawkowanie lenalidomidu, mimo ograniczonych danych klinicznych, stanowi poważne zagrożenie, głównie ze względu na toksyczność hematologiczną. W badaniach klinicznych odnotowano dawki nawet do 150 mg wielokrotnie przekraczające standardowe dawkowanie terapeutyczne (2,5–25 mg/dobę), a w pojedynczych przypadkach do 400 mg. Najczęstszymi i najpoważniejszymi objawami przedawkowania są supresja szpiku kostnego, neutropenia, trombocytopenia oraz pancytopenia, co zwiększa ryzyko ciężkich infekcji oportunistycznych i krwawień. Toksyczność hematologiczna jest głównym ogranicznikiem dawki i dominującym objawem klinicznym w przypadku przedawkowania lenalidomidu.
W przypadku podejrzenia przedawkowania lenalidomidu nie istnieje specyficzne antidotum, dlatego leczenie opiera się na intensywnym monitorowaniu i terapii wspomagającej. Zaleca się regularne badania morfologii krwi z rozmazem, szczególnie kontrolę liczby neutrofili i płytek krwi, a także monitorowanie funkcji nerek (kreatynina, mocznik) i wątroby (ALT, AST, ALP, GGTP, bilirubina). Należy również uważnie obserwować objawy infekcji i krwawień. Czas monitorowania powinien być dostosowany indywidualnie, zwykle trwając co najmniej kilka tygodni, ze względu na możliwość opóźnionych powikłań hematologicznych i długotrwałe działanie toksyczne lenalidomidu na układ krwiotwórczy.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
anemia, elementy morfotyczne krwi, enzymy wątrobowe, infekcja, kreatynina, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz, lenalidomid, morfologia krwi, nefrotoksyczność, neutrofile, neutropenia, pancytopenia, parametry hematologiczne, płytki krwi, przedawkowanie lenalidomidu, supresja szpiku kostnego, toksyczność hematologiczna, trombocytopenia, układ krwiotwórczy, wylew podskórny, zakażenia oportunistyczne -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu wykazały istotne ryzyko toksyczności rozwojowej, szczególnie u małp, gdzie dawki 0,5-4 mg/kg/dobę indukowały poważne wady wrodzone, takie jak atrezja odbytu, deformacje kończyn (zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte), oligodaktylia i polidaktylia. U królików podawanie leku w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę skutkowało anomaliami narządów wewnętrznych, w tym brakiem płata środkowego płuc i przemieszczeniem nerek. Ostra toksyczność lenalidomidu u gryzoni ujawniła dawki letalne powyżej 2000 mg/kg/dobę. W badaniach przewlekłych u szczurów (75-300 mg/kg/dobę przez 26 tygodni) obserwowano odwracalną mineralizację miedniczek nerkowych, a u małp dawki 4-6 mg/kg/dobę przez 20 tygodni powodowały śmiertelność i wielonarządową toksyczność, w tym znaczną utratę masy ciała, krwotoki i atrofie układu chłonnego oraz szpiku kostnego.
Badania toksyczności przewlekłej u małp przy dawkach 1-2 mg/kg/dobę przez rok wykazały odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, łagodną leukopenię oraz atrofię grasicy, przy czym dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada ekspozycji u ludzi na podstawie AUC. Testy mutagenności in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym ani chromosomalnym. Należy jednak podkreślić brak danych dotyczących karcynogenności tego leku. Poziom NOAEL u szczurów ustalono poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi około 25-krotną wartość ekspozycji u ludzi, co jest istotne przy ocenie marginesu bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w praktyce klinicznej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, atrofia układu chłonnego, badanie karcynogenności, badanie mutagenności, działanie mutagenne, ekspozycja u ludzi, komórkowość szpiku kostnego, krwinki białe, krwinki czerwone, lenalidomid, mineralizacja miedniczek nerkowych, NOAEL, oligodaktylia, pęcherzyk żółciowy, płytki krwi, polidaktylia, stosunek mieloidalno-erytroidalny, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, toksyczność rozwojowa, wada wrodzona, zapalenie przewodu pokarmowego -
Skład i postać leku
Lenalidomide Ranbaxy jest dostępny w formie twardych kapsułek zawierających lenalidomid w dawkach od 2,5 mg do 25 mg, z precyzyjnie określoną zawartością laktozy jednowodnej (od 53,75 mg do 215 mg w zależności od dawki). Kapsułki zawierają również substancje pomocnicze takie jak celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa oraz magnezu stearynian, które wpływają na właściwości fizykochemiczne leku. Otoczka kapsułek różni się składem barwników i kolorem w zależności od dawki, co ułatwia ich identyfikację. Nadruk na kapsułkach wykonany jest tuszem zawierającym szelak, tlenek żelaza czarny oraz potasu wodorotlenek. Produkt jest dostępny w blistrach PVC/PCTFE/Aluminium o różnych wielkościach opakowań, a okres ważności wynosi 2 lata przy przechowywaniu poniżej 25°C.
Z uwagi na teratogenne działanie lenalidomidu, zaleca się szczególną ostrożność podczas obchodzenia się z kapsułkami. Nie wolno ich otwierać ani łamać, a w przypadku kontaktu proszku z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć te miejsca wodą z mydłem. Personel medyczny i opiekunowie powinni stosować jednorazowe rękawiczki, które po użyciu należy bezpiecznie usunąć, a ręce dokładnie umyć. Kobiety w ciąży lub podejrzewające ciążę nie powinny mieć kontaktu z produktem. Niewykorzystane resztki leku należy zwrócić do apteki celem bezpiecznej utylizacji. Nie stwierdzono niezgodności farmaceutycznych Lenalidomide Ranbaxy z innymi substancjami.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
biodostępność substancji czynnej, blister jednodawkowy, celuloza mikrokrystaliczna, dwutlenek tytanu, działanie teratogenne, indygotyna, kapsułka twarda, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, lenalidomid, Lenalidomide Ranbaxy, niedobór laktazy, niezgodność farmaceutyczna, środek rozluźniający, stearynian magnezu, substancja poślizgowa, substancja wypełniająca, szelak, tlenek żelaza czarny, tlenek żelaza żółty, wodorotlenek potasu, żelatyna -
Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomid, strukturalnie podobny do teratogennego talidomidu, wymaga ścisłego przestrzegania programu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym, w tym stosowania skutecznej antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed, w trakcie oraz 4 tygodnie po zakończeniu terapii. Kobiety niemogące zajść w ciążę muszą spełniać określone kryteria, takie jak wiek ≥50 lat z naturalnym brakiem menstruacji przez ≥1 rok czy wcześniejsza obustronna resekcja jajników. Mężczyźni przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub mogącymi zajść w ciążę, przez cały okres leczenia i co najmniej 7 dni po jego zakończeniu. Monitorowanie pacjentów obejmuje regularne testy ciążowe o czułości ≥25 mIU/ml co 4 tygodnie, a lek powinien być wydawany maksymalnie na 4 tygodnie kobietom w wieku rozrodczym i do 12 tygodni pozostałym pacjentom. Ze względu na ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zaleca się unikanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych oraz rozważenie profilaktyki przeciwzakrzepowej u osób z czynnikami ryzyka.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia, z częstością neutropenii 4. stopnia sięgającą do 32,1% w leczeniu podtrzymującym po autoprzeszczepie szpiku (badanie CALGB 100104) oraz trombocytopenii 3/4. stopnia do 40,4% w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Występują także poważne powikłania, takie jak zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie płucne, reakcje alergiczne (w tym SJS, TEN, DRESS), zespół rozpadu guza, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) oraz zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych (SPM), w tym AML i MDS. Zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi, czynności wątroby, funkcji tarczycy oraz objawów zakażeń i choroby zakrzepowo-zatorowej. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dużym rozmiarem guza, chorobami współistniejącymi oraz u osób w podeszłym wieku (>75 lat) ze zmniejszoną tolerancją leczenia.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Lenalidomide Ranbaxy
agenezja macicy, chłoniak grudkowy, chłoniak z komórek płaszcza, cholestatyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, drugi nowotwór pierwotny, działanie teratogenne, epizod naczyniowo-mózgowy, gorączka neutropeniczna, nadciśnienie płucne, neuropatia obwodowa, neutropenia, neutropenia 4 stopnia, niewydolność wątroby, obrzęk naczynioruchowy, ostra białaczka szpikowa, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, przedwczesna niewydolność jajników, rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy skóry, reakcja anafilaktyczna, reakcja typu tumour flare, reaktywacja wirusa półpaśca, sterylizacja przez podwiązanie jajowodów, szpiczak mnogi, teratogenność, toksyczna nekroliza naskórka, toksyczne zapalenie wątroby, trombocytopenia, wada wrodzona, wazektomia, wirusowe zapalenie wątroby typu B, zaburzenia czynności tarczycy, zaćma, zakrzepica żył głębokich, zapalenie płuc, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, zespół DRESS, zespół mielodysplastyczny, zespół rozpadu guza, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Turnera, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa -
Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomid, będący lekiem immunosupresyjnym (kod ATC: L04AX04), działa poprzez wiązanie z cereblonem, składnikiem kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, co prowadzi do ubikwitynacji i degradacji czynników transkrypcyjnych Aiolos i Ikaros w komórkach hematopoetycznych. Mechanizm ten wywołuje cytotoksyczne i immunomodulacyjne efekty, hamując proliferację i indukując apoptozę w komórkach nowotworowych, m.in. w szpiczaku mnogim, chłoniaku grudkowym oraz w komórkach z delecją 5q w zespołach mielodysplastycznych. Lenalidomid zwiększa również aktywność komórek T, NK i NKT, wykazuje działanie antyangiogenne, proerytropoetyczne (zwiększając produkcję hemoglobiny płodowej przez komórki CD34+) oraz przeciwzapalne poprzez hamowanie cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6). W terapii skojarzonej z rytuksymabem zwiększa cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC), co potwierdzono w badaniach klinicznych fazy II i III u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i innymi nowotworami hematologicznymi.
W badaniu AUGMENT (CC-5013-NHL-007) u pacjentów z nawrotowym/opornym indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (N=295) terapia lenalidomidem (20 mg/d przez 21 dni w 28-dniowych cyklach) w skojarzeniu z rytuksymabem znacząco wydłużyła medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) do 39,4 miesiąca (95% CI: 25,1; NE) w porównaniu do 13,8 miesiąca (95% CI: 11,2; 16,0) w grupie kontrolnej (HR=0,40; p<0,0001). Odsetek odpowiedzi ogółem (ORR) wyniósł 80,3% vs 55,4%, a odpowiedzi całkowitych (CR) 34,7% vs 19,6%. W badaniu MAGNIFY (CC-5013-NHL-008) u pacjentów z chłoniakiem grudkowym opornym na rytuksymab (N=232) ORR wyniósł 67,9%, a CRR 42,2%, z utrzymaniem odpowiedzi przez ≥6 miesięcy u 93% pacjentów. Wyniki te potwierdzają wysoką skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem, choć w populacji z dużym rozmiarem guza obserwowano zwiększoną śmiertelność w pierwszych 20 tygodniach terapii (20% vs 7%). EMA wykluczyła stosowanie lenalidomidu w populacji pediatrycznej w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
Aiolos, angiogeneza, apoptoza, cereblom, chłoniak grudkowy, chłoniak strefy brzeżnej, chłoniak z komórek płaszcza, cytokina prozapalna, cytometria przepływowa, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, czas trwania odpowiedzi, delecja 5q, delecja chromosomu 5, działanie proerytropoetyczne, hematopoetyczna komórka macierzysta, hemoglobina płodowa, Ikaros, indolentny chłoniak nieziarniczy, komórka T, komórki Natural Killer, komórki NK, kulina 4, odpowiedź całkowita, przeżycie całkowite, przeżycie wolne od progresji, rytuksymab, szpiczak mnogi, właściwości antyangiogenne, zespół mielodysplastyczny -
Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomid jest lekiem podawanym doustnie, występującym jako mieszanina racemiczna enancjomerów S(-) i R(+), z przewagą S(-) (56% vs 44%). Po podaniu na czczo osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w 0,5-2 godziny, a jego biodostępność jest zmniejszona przez posiłki bogate w tłuszcze (spadek AUC o 20% i Cmax o 50%). Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (23-29%) oraz brakiem metabolizmu przez enzymy cytochromu P450, co minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych. Lenalidomid jest głównie wydalany przez nerki (90% w postaci niezmienionej), z okresem półtrwania około 3-5 godzin, a jego klirens nerkowy przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, wskazując na aktywny transport wydalniczy. Wydalanie z kałem stanowi około 4%, a metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid odpowiadają za niewielką część eliminacji.
Farmakokinetyka lenalidomidu jest zachowana u pacjentów z różnymi nowotworami hematologicznymi (szpiczak mnogi, MDS, chłoniak z komórek płaszcza) oraz u osób starszych, choć u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) obserwuje się istotne wydłużenie okresu półtrwania (do ponad 9 godzin) i wzrost ekspozycji (AUC wzrasta 2,5-5-krotnie), co wymaga dostosowania dawki i monitorowania funkcji nerek. Zaburzenia czynności wątroby w stopniu łagodnym nie wpływają na klirens leku, natomiast dane dla umiarkowanych i ciężkich zaburzeń są niedostępne. Dializa usuwa około 30% lenalidomidu w ciągu 4 godzin. Czynniki takie jak masa ciała, płeć, rasa oraz typ nowotworu hematologicznego nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakokinetyczne – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg
AUC, BCRP, białko oporności wielolekowej, bilirubina całkowita, BSEP, chłoniak z komórek płaszcza, Cmax, cytochrom P450, filtracja kłębuszkowa, hydroksylenalidomid, klirens kreatyniny, klirens nerkowy, lenalidomid, N-acetylolenalidomid, OATP1B1, okres półtrwania, schyłkowa niewydolność nerek, szpiczak mnogi, transporter anionów organicznych, transporter kationów organicznych, wiązanie z białkami osocza, wzór Cockcrofta-Gaulta, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zespoły mielodysplastyczne -
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Lenalidomid, ze względu na swoje właściwości teratogenne, wymaga stosowania w ramach rygorystycznego programu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety potencjalnie zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres terapii, a w przypadku zajścia w ciążę leczenie należy natychmiast przerwać i skierować pacjentkę do specjalisty z zakresu teratologii. U mężczyzn lek jest obecny w spermie w bardzo niskim stężeniu i staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia terapii, jednak z uwagi na ryzyko ekspozycji partnerki na lek, zaleca się stosowanie prezerwatyw przez cały czas leczenia, podczas przerw oraz przez 1 tydzień po zakończeniu terapii, zwłaszcza gdy partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z niewydolnością nerek, gdzie eliminacja leku może być wydłużona.
Lenalidomid jest strukturalnie podobny do talidomidu, znanego teratogenu wywołującego ciężkie wady wrodzone, co potwierdzają badania na modelach zwierzęcych, w tym u małp, wykazujące podobne wady. W związku z tym lek jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Brak jest danych dotyczących przenikania lenalidomidu do mleka kobiecego, jednak ze względu na potencjalne ryzyko dla niemowląt karmienie piersią podczas terapii jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne na szczurach, przy dawkach do 500 mg/kg (około 200–500 razy wyższych niż dawki stosowane u ludzi: 10–25 mg), nie wykazały negatywnego wpływu na płodność, jednak ze względu na teratogenność leku zaleca się zachowanie ostrożności przy planowaniu ciąży po terapii lenalidomidem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Lenalidomide Ranbaxy 2,5 mg