Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości Cmax oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Wielokrotne podawanie leku nie prowadzi do znaczącej kumulacji w organizmie. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Posiłki bogate w tłuszcze i wysokokaloryczne u zdrowych ochotników zmniejszają wchłanianie leku, powodując około 20% obniżenie wartości AUC oraz 50% obniżenie Cmax w osoczu. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych (rejestracyjnych) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz zespołami mielodysplastycznymi, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest niski i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, ale staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (5

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że podawanie go z lekami hamującymi te enzymy nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Badania in vitro pokazują również, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co czyni klinicznie istotne interakcje przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów mało prawdopodobnymi.⁶

Badania in vitro wskazują również, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych nowych (OCTN1, OCTN2)

Ponadto, lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Większość lenalidomidu wydalana jest przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu wynosi 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu – 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu: hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na proces aktywnego wydalania, przynajmniej częściowo.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę u zdrowych ochotników wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u osób starszych, badania populacyjne objęły osoby w wieku od 39 do 85 lat. Wykazały one, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu pozostaje bez zmian). Ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy doborze dawki oraz wskazane jest kontrolowanie czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono na osobach z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z nowotworami. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że wraz z pogarszającą się czynnością nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czynności nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

Porównania dokonano względem grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 12}

Zaburzenia czynności wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Analizy wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>13}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁴