Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności rozwojowej, ostrej i przewlekłej toksyczności, a także badań mutagenności.¹

Toksyczność rozwojowa – badania na małpach

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano, że lek powoduje poważne wady wrodzone u potomstwa. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • brak rotacji kończyn z lub bez części kończyny
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów małp zaobserwowano także różnorodne zmiany w obrębie narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Toksyczność rozwojowa – badania na królikach

Wcześniejsze badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzone u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, wykazały:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Należy podkreślić, że chociaż te działania obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, efekty te mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.⁵

Ostra toksyczność

Badania ostrej toksyczności lenalidomidu wykazały, że lek może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym u szczurów

Wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało:⁷

• Odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Toksyczność po podaniu wielokrotnym u małp

Badania toksyczności przy wielokrotnym podawaniu doustnym lenalidomidu małpom wykazały różne efekty w zależności od dawki:⁹

Dawki wyższe (4 i 6 mg/kg/dobę)

Podawanie przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności obejmującej:¹⁰

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek:
  • krwinek białych
  • krwinek czerwonych
  • płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego
• Atrofię szpiku kostnego

Dawki niższe (1 i 2 mg/kg/dobę)

Podawanie przez maksymalnie 1 rok spowodowało:¹¹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych (przy dawce 1 mg/kg/dobę)

Warto zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczonej przez porównanie wartości AUC.¹²

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzone badania mutagenności lenalidomidu obejmowały szereg testów in vitro i in vivo:¹³

• Badania in vitro:
  • mutacje bakterii
  • limfocyty ludzkie
  • komórki chłoniaka myszy
  • transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • mikrojąderka komórkowe szczura

Wszystkie te badania ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹⁴

Należy odnotować, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁵