Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Podczas przepisywania lenalidomidu lekarz powinien zapoznać się z pełnymi charakterystykami wszystkich produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej, a także przestrzegać określonych poniżej środków ostrożności i zaleceń monitorowania pacjenta¹.

Ostrzeżenie dotyczące teratogenności i program zapobiegania ciąży

Lenalidomid wykazuje strukturalne podobieństwo do talidomidu – substancji o znanym działaniu teratogennym, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach stwierdzono, że lenalidomid wywołuje wady rozwojowe podobne do tych, które obserwowano po talidomidzie. W przypadku stosowania lenalidomidu w czasie ciąży należy spodziewać się jego działania teratogennego u ludzi².

Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę³.

Za kobietę niemogącą zajść w ciążę uznaje się pacjentkę spełniającą co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym lub w trakcie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁴
• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁵
• uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁶
• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁷

Warunki poradnictwa i bezpiecznego stosowania

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie następujące warunki⁸:

1. Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka⁹
2. Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia¹⁰
3. Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹¹
4. Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹²
5. Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹³
6. Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁴
7. Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁵
8. Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁶

Środki ostrożności dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Badania farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia przyjmowania substancji. Jako środek ostrożności, oraz uwzględniając populacje z wydłużonym czasem wydalania leku (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek), mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą¹⁷:

• Zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁸
• Używać prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna przeszedł zabieg wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia¹⁹
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie, kiedy mężczyzna przyjmuje Lenalidomide Ranbaxy lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu, powinien on jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz że zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się w teratologii²⁰

Zalecenia dotyczące antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem oraz nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc²¹.

Zalecane skuteczne metody antykoncepcji to²²:

• Implanty antykoncepcyjne
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzw. dezogestrel)

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej, a w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmujących lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane²³. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych²⁴.

Należy również pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych²⁵.

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią²⁶.

Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią²⁷.

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę należy wykonywać testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z poniższymi zasadami. Wymóg ten dotyczy również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną²⁸.

• Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy musi być przeprowadzony pod nadzorem personelu medycznego podczas wizyty, w trakcie której przepisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w chwili rozpoczynania leczenia lenalidomidem²⁹.
• Monitorowanie i zakończenie leczenia: Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek³⁰.

W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania³¹.

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu ich bezpiecznego usunięcia³².

Podczas leczenia lenalidomidem (łącznie z okresami przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy³³.

Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki³⁴.

Materiały edukacyjne i ograniczenia dystrybucji

Podmiot odpowiedzialny dostarczy personelowi medycznemu materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji i wskazówek dotyczących testów ciążowych³⁵. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów o ryzyku teratogenności i ścisłych zasadach zapobiegania ciąży, przekazać odpowiednie materiały edukacyjne oraz wypełnić kartę pacjenta³⁶.

Wdrożony został Krajowy system kontrolowanej dystrybucji z wykorzystaniem kart pacjenta do kontrolowania przepisywania i wydawania leku. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia³⁷.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem³⁸. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie obserwowani. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia)³⁹.

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej)⁴⁰. Mniejsze ryzyko obserwowano w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem⁴¹. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii wiązało się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z pacjentami ze szpiczakiem mnogim leczonymi lenalidomidem w skojarzeniu⁴².

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest również podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem⁴³. Mniejsze ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic obserwowano w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii⁴⁴.

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie obserwowani. Należy podejmować działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia)⁴⁵. Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem⁴⁶. W przypadku stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy przerwać stosowanie czynników wpływających na erytropoezę⁴⁷.

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze byli wyczuleni na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby niezwłocznie zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion⁴⁸.

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka u danego pacjenta⁴⁹.

W przypadku wystąpienia epizodu choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta na terapii przeciwzakrzepowej i ustąpieniu objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, można wznowić leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce, w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową podczas całego leczenia lenalidomidem⁵⁰.

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego⁵¹.

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu monitorowania cytopenii należy wykonywać pełne badania morfologii krwi, obejmujące: liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt⁵². Badania te należy wykonywać:

• przed rozpoczęciem leczenia
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• następnie co miesiąc

Szczególne schematy monitorowania obowiązują dla pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badania kontrolne co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu) oraz z chłoniakiem grudkowym (badania co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1., co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu)⁵³.

W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki⁵⁴.

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia⁵⁵.

W zależności od wskazania i schematu leczenia, częstość występowania neutropenii i trombocytopenii może być różna. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych wskazań:

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

W badaniach klinicznych neutropenię 4. stopnia obserwowano częściej w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu do placebo (odpowiednio 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02)⁵⁶. Działania niepożądane związane z neutropenią prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02⁵⁷.

Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia odnotowano z podobną częstością w grupach otrzymujących lenalidomid i placebo (odpowiednio 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02)⁵⁸. Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki, gdyż może być niezbędne przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki⁵⁹.

Trombocytopenię stopnia 3. i 4. odnotowano częściej w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo (odpowiednio 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02)⁶⁰.

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano rzadziej w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie porównawczej Rd (lenalidomid z deksametazonem) – odpowiednio 2,7% vs 5,9%⁶¹. Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie RVd i Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%)⁶².

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się z mniejszą częstością neutropenii 4. stopnia w porównaniu do grupy kontrolnej (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach] w porównaniu do 15% w grupie MPT [melfalan, prednizon, talidomid])⁶³. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano w grupach Rd i Rd18 z częstością 0,6% w porównaniu do 0,7% w grupie MPT⁶⁴.

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p)⁶⁵. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia odnotowano u 1,7% pacjentów w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p⁶⁶.

Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem jest również związane z wyższą częstością trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p)⁶⁷.

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej leczenie, wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie placebo z deksametazonem)⁶⁸. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia odnotowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie placebo z deksametazonem)⁶⁹.

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się również z większą częstością trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 2,3% i 0,0% w grupie placebo z deksametazonem)⁷⁰.

Zespoły mielodysplastyczne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo⁷¹.

Chłoniak z komórek płaszcza

Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej⁷².

Chłoniak grudkowy

Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab⁷³.

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia⁷⁴.

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma strukturę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości neuropatii obwodowej przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem, melfalanem i prednizonem, w monoterapii lub przy długotrwałym stosowaniu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim⁷⁵.

Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej⁷⁶.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

Ze względu na działanie przeciwnowotworowe lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcji typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zakończone zgonem⁷⁷. Ryzyko tych powikłań dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. U takich pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu. Wymagają oni ścisłego monitorowania, szczególnie w 1. cyklu lub podczas zwiększania dawki⁷⁸.

Chłoniak z komórek płaszcza: Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę pacjentów w kierunku TFR. Osoby z wysokim wskaźnikiem prognostycznym MIPI w chwili rozpoznania lub z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o średnicy ≥7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą być bardziej narażone na wystąpienie TFR⁷⁹.

Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła TFR 1. i 2. stopnia, objawy kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych⁸⁰.

Chłoniak grudkowy: Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę pacjentów w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych⁸¹.

W przypadku ryzyka TLS należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta i wdrożyć leczenie profilaktyczne, a także monitorować wyniki badań biochemicznych co tydzień w pierwszym cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁸².

Rozmiar guza i wczesny zgon w chłoniaku z komórek płaszcza

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i dużym rozmiarem guza, jeśli dostępne są alternatywne schematy leczenia⁸³.

W badaniu MCL-002 odnotowano znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) u pacjentów z dużym rozmiarem guza: 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) i 6/28 (21%)⁸⁴.

W badaniu MCL-002 w 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) w grupie kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia były zdarzenia niepożądane (7/11, 64%)⁸⁵. Pacjenci z dużym rozmiarem guza powinni być ściśle monitorowani pod kątem działań niepożądanych, w tym objawów TFR. Duży rozmiar guza definiuje się jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm⁸⁶.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)⁸⁷. Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia⁸⁸.

Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub jeśli podejrzewa się SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji⁸⁹. W przypadku innych form reakcji skórnych, w zależności od ich nasilenia, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia⁹⁰.

Pacjenci, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne podczas stosowania talidomidu, powinni być ściśle obserwowani, ponieważ w literaturze opisano możliwość wystąpienia reakcji krzyżowej między lenalidomidem i talidomidem⁹¹. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu⁹².

Nietolerancja laktozy

Kapsułki produktu Lenalidomide Ranbaxy zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁹³.

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych (SPM) – 3,98 na 100 osobolat w porównaniu do 1,38 na 100 osobolat w grupach kontrolnych⁹⁴. Nieinwazyjne SPM obejmowały głównie raki podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe skóry, natomiast większość inwazyjnych SPM stanowiły guzy lite⁹⁵.

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim nielekwanych przeszczepem, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) w porównaniu do melfalanu z prednizonem (1,75 vs 0,36 na 100 osobolat)⁹⁶. Zaobserwowano również 2,12-krotne zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid z melfalanem i prednizonem (1,57 vs 0,74 na 100 osobolat)⁹⁷.

Natomiast u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat)⁹⁸.

Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych jest istotne również w przypadku stosowania lenalidomidu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po przeszczepie komórek macierzystych⁹⁹. Dotyczy to głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), gdzie częstości wynosiły 1,31 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu i 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo¹⁰⁰.

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po zastosowaniu wysokodawkowego melfalanu i ASCT należy uwzględnić ryzyko wystąpienia SPM¹⁰¹. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów przed leczeniem i w jego trakcie, stosując standardowe metody przesiewowe w celu wykrycia SPM i wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami¹⁰².

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku

Kariotyp pacjenta stanowi istotny czynnik prognostyczny. U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku z delecją 5q, złożone zmiany cytogenetyczne wiążą się z najwyższym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W połączonej analizie dwóch badań klinicznych lenalidomidu, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi mieli najwyższe szacowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%), podczas gdy u pacjentów z izolowaną delecją 5q ryzyko to wynosiło 13,8%, a u pacjentów z delecją 5q i dodatkową jedną nieprawidłowością cytogenetyczną – 17,3%¹⁰³.

Znaczenie prognostyczne ma także status genu TP53. U 20-25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja genu TP53, co wiąże się z wyższym ryzykiem progresji do AML. W analizie post-hoc badania MDS-004 szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do AML wynosiło 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 w porównaniu do 3,6% u pacjentów negatywnych w tym teście (p=0,0038)¹⁰⁴.

Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza zidentyfikowano potencjalne ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry¹⁰⁵.

Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym, w tym z chłoniakiem grudkowym, nie stwierdzono podwyższonego ryzyka SPM w grupie otrzymującej lenalidomid z rytuksymabem w porównaniu do grupy placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat zarówno w grupie lenalidomid/rytuksymab, jak i placebo/rytuksymab. Natomiast częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab przy medianie obserwacji 30,59 miesięcy (zakres 0,6-50,9)¹⁰⁶.

Nieczerniakowy rak skóry stanowi potwierdzone zagrożenie podczas stosowania lenalidomidu i obejmuje przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry¹⁰⁷.

Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania SPM. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu lenalidomidem należy uwzględnić zarówno potencjalne korzyści, jak i ryzyko wystąpienia drugich nowotworów pierwotnych¹⁰⁸.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem: ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby¹⁰⁹. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej przez lenalidomid nie jest znany, jednak czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i terapia antybiotykowa¹¹⁰.

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia te były przeważnie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości wyjściowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką¹¹¹.

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, co mogłoby zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych i hepatotoksyczności¹¹².

Zaleca się monitorowanie czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących zaburzać czynność wątroby¹¹³.

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość zakażeń niż u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu oraz u pacjentów po przeszczepie otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo¹¹⁴. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów¹¹⁵.

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka zakażeń powinni być dokładnie monitorowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka) natychmiast skontaktowali się z lekarzem, co umożliwi wczesne wdrożenie leczenia i złagodzenie przebiegu choroby¹¹⁶.

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym ciężkie przypadki reaktywacji wirusa półpaśca lub wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych zakończyły się zgonem¹¹⁷.

Reaktywacja wirusa półpaśca może prowadzić do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymaga tymczasowego wstrzymania lub przerwania leczenia lenalidomidem oraz wdrożenia odpowiedniej terapii przeciwwirusowej¹¹⁸.

U pacjentów leczonych lenalidomidem, którzy byli wcześniej zakażeni HBV, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, wymagającej przerwania leczenia lenalidomidem i wdrożenia odpowiedniej terapii przeciwwirusowej¹¹⁹.

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B¹²⁰. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przebytym zakażeniem HBV, w tym u osób HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia¹²¹.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończone zgonem. Przypadki PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem, najczęściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub po wcześniejszej chemioterapii immunosupresyjnej¹²².

Zadaniem lekarza jest regularne monitorowanie pacjenta oraz uwzględnianie PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. Należy również doradzić pacjentowi, aby poinformował partnera lub opiekuna o prowadzonym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent sam nie jest świadomy¹²³.

Diagnostyka PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu MRI mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML¹²⁴.

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać leczenie lenalidomidem do czasu wykluczenia tego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia PML konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu¹²⁵.

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

U pacjentów w wieku >75 lat, ze szpiczakiem III stopnia według ISS, sprawnością w skali ECOG ≥2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min obserwowano wyższą częstość nietolerancji leczenia (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) przy stosowaniu lenalidomidu w terapii skojarzonej¹²⁶. Pacjenci ci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu, z uwzględnieniem wieku, zaawansowania choroby i funkcji nerek¹²⁷.

Zaćma

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem zgłaszano większą częstość występowania zaćmy, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku¹²⁸.