Atazanavir Accord
Kapsułki twarde, 200 mg
Preparat zawiera atazanawiru siarczan w dawkach 150 mg, 200 mg lub 300 mg oraz substancje pomocnicze takie jak laktoza i żółcień pomarańczowa. Jest dostępny w postaci twardych kapsułek o różnym oznakowaniu. Produkt stosuje się u dorosłych oraz dzieci powyżej 6 lat zakażonych wirusem HIV-1 jako element terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Lek jest szczególnie wskazany w leczeniu pacjentów wczesnych faz infekcji oraz dobranym indywidualnie pod kątem oporności wirusa.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Działania niepożądane
Atazanavir Accord, stosowany w dawce 400 mg raz na dobę (mediana leczenia 52 tygodnie) lub 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę (mediana leczenia 96 tygodni), wykazuje charakterystyczny profil działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane (≥1/10) to nudności (20%), biegunka (10%) oraz żółtaczka (13% przy dawce 400 mg, 19% przy dawce 300 mg z rytonawirem), pojawiająca się zwykle w ciągu kilku dni do miesięcy od rozpoczęcia terapii. Istotnym powikłaniem jest przewlekła choroba nerek, powiązana z ekspozycją na atazanawir i rytonawir, niezależnie od stosowania tenofowiru dyzoproksylu, co wymaga regularnego monitorowania funkcji nerek. Działania niepożądane obejmują również reakcje skórne, takie jak wysypka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół DRESS, a także zmiany laboratoryjne, w tym istotne podwyższenie bilirubiny całkowitej (stopień 3-4 u 37-53% pacjentów) oraz wzrost aktywności kinazy kreatynowej (7%), aminotransferaz (AlAT 5%, AspAT 3%) i lipazy (3%).
U dzieci leczonych atazanawirem (średni czas leczenia do 115 tygodni) profil bezpieczeństwa jest zbliżony do dorosłych, z częstym występowaniem bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego (23% stopień I, 1% stopień II) oraz podwyższenia bilirubiny całkowitej (45% ≥2,6 x GGN, stopień 3-4). W badaniach u dzieci obserwowano także zwiększoną aktywność amylazy (33%, stopień 3-4) i częstsze podwyższenie AlAT niż u dorosłych. U pacjentów z współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz, jednak bez wpływu na częstość hiperbilirubinemii. Zgłaszane są również przypadki chorób autoimmunologicznych i martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i długotrwałą terapią. Zaleca się zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych do odpowiednich organów monitorujących bezpieczeństwo leków.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Atazanavir Accord 200 mg
aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, atrofia mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, białkomocz, blok przedsionkowo-komorowy, choroba Gravesa-Basedowa, ciężki niedobór odporności, działanie niepożądane, EGFR, ginekomastia, granulocyt obojętnochłonny, kamica nerkowa, kinaza kreatynowa, krwiomocz, lek przeciwretrowirusowy, martwica kości, miopatia, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, obrzęk naczynioruchowy, przewlekła choroba nerek, rumień wielopostaciowy, śródmiąższowe zapalenie nerek, tenofowir dyzoproksyl, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, zakażenie HIV, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, żółtaczka -
Profil bezpieczeństwa leku
Atazanawir jest przeciwwskazany u kobiet karmiących ze względu na wykrywalność leku w mleku matki oraz ryzyko transmisji HIV na dziecko. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie atazanawiru jest zakazane, a u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby w połączeniu z rytonawirem również niezalecane. W przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby zaleca się zachowanie ostrożności, gdyż lek jest metabolizowany głównie w wątrobie, a u tych pacjentów obserwowano podwyższone stężenia atazanawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, jednak stosowanie u osób poddawanych hemodializie jest niewskazane, a ze względu na zgłaszane przypadki przewlekłej choroby nerek i kamicy nerkowej zaleca się monitorowanie funkcji nerek.
Podczas terapii atazanawirem należy zachować ostrożność w kontekście prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, gdyż opisywano występowanie zawrotów głowy. Nie ma dostępnych danych dotyczących interakcji atazanawiru z alkoholem ani specyficznych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku. W związku z powyższym, brak jest wskazań do modyfikacji terapii w tych grupach, jednak zaleca się indywidualną ocenę ryzyka i korzyści. Całościowo, bezpieczeństwo stosowania atazanawiru wymaga szczególnej uwagi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek oraz u kobiet karmiących.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Atazanavir Accord 200 mg
-
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa atazanawiru wykazały, że głównym miejscem toksycznego działania leku jest wątroba, gdzie obserwowano minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny oraz aktywności enzymów wątrobowych, a także wakuolizację i hipertrofię hepatocytów. U samic myszy dodatkowo stwierdzono obumieranie pojedynczych komórek wątroby oraz łagodne gruczolaki wątroby w badaniach rakotwórczości, przy ekspozycji 12-krotnie wyższej niż u ludzi przy dawce 400 mg/dobę. U szczurów zaobserwowano także nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, co nie występowało u myszy i psów. W badaniach kardiotoksyczności in vitro atazanawir hamował kanał potasowy hERG o 15% przy stężeniu 30 μM (30-krotność Cmax u ludzi), powodując wydłużenie APD90 o 13% w włóknach Purkinjego. W krótkoterminowych badaniach na psach odnotowano przejściowe zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępów PR, QT i zespołu QRS), które nie utrzymywały się w dłuższych badaniach 9-miesięcznych. Potencjalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy u ludzi nie jest jednoznacznie ustalony, jednak w przypadku przedawkowania należy monitorować wydłużenie odstępu PR.
Badania reprodukcyjne wykazały, że atazanawir może modyfikować cykle płodności u szczurów, nie wpływając jednak na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów i królików nawet przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic, choć u królików po dawkach 2-4-krotnie wyższych niż stosowane w badaniach rozwoju zarodkowego obserwowano rozlane uszkodzenia przewodu pokarmowego. W badaniach genotoksyczności atazanawir był negatywny w teście Amesa i nie wykazywał działania genotoksycznego in vivo (brak mikrojąder w szpiku, brak uszkodzeń DNA w dwunastnicy i wątrobie), mimo że in vitro indukował aberracje chromosomalne. W badaniach rakotwórczości u samic myszy zaobserwowano zwiększoną częstość łagodnych gruczolaków wątroby, prawdopodobnie wtórnych do cytotoksycznych zmian w wątrobie, co nie ma znaczenia klinicznego przy ekspozycji terapeutycznej. Atazanawir wykazał także potencjał drażniący dla gałki ocznej w badaniach in vitro.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Atazanavir Accord 200 mg
aberracja chromosomalna, atazanawir, bilirubina, bradykardia zatokowa, działanie teratogenne, enzymy wątrobowe, gruczolak wątroby, hipertrofia, kanał potasowy hERG, martwica hepatocytów, mikrojądro, potencjał czynnościowy, przedawkowanie, test Amesa, uszkodzenie DNA, wakuolizacja, włókna Purkinjego, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT, wydłużenie zespołu QRS -
Skład i postać leku
Atazanavir Accord dostępny jest w postaci kapsułek twardych o dawkach 150 mg, 200 mg oraz 300 mg, zawierających atazanawiru siarczan jako substancję czynną. Każda kapsułka zawiera odpowiednio 150 mg, 200 mg lub 300 mg atazanawiru oraz istotne ilości laktozy jednowodnej: 81,45 mg w dawce 150 mg, 109 mg w dawce 200 mg oraz 163 mg w dawce 300 mg. Kapsułki 200 mg i 300 mg zawierają dodatkowo barwnik żółcień pomarańczową (E 110) w ilościach 0,0007 mg i 0,41 mg, co jest istotne klinicznie ze względu na ryzyko reakcji alergicznych u osób wrażliwych. Substancje pomocnicze obejmują krospowidon typ B, magnezu stearynian oraz różne barwniki i składniki osłonki kapsułki, które różnią się w zależności od dawki.
Kapsułki Atazanavir Accord różnią się wizualnie w zależności od dawki, co ułatwia identyfikację: 150 mg mają zielone wieczko i jasnozielony korpus, 200 mg zielone wieczko i jasnozielony korpus, a 300 mg pomarańczowe wieczko i zielony korpus. Preparat jest dostępny w opakowaniach blisterowych (30, 60, 90 kapsułek) oraz butelkach HDPE z zabezpieczeniem przed dziećmi (30 lub 60 kapsułek w zależności od dawki). Okres ważności wynosi 2 lata, a nie stwierdzono niezgodności farmaceutycznych. Należy zwrócić uwagę na obecność laktozy i barwnika E 110 przy kwalifikacji pacjentów do terapii oraz stosować się do lokalnych przepisów dotyczących utylizacji niewykorzystanych leków.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Atazanavir Accord 200 mg
atazanawir, atazanawir siarczan, blister, butelka HDPE, kapsułka, kapsułka twarda, krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian, nietolerancja laktozy, niezgodność farmaceutyczna, okres ważności, osłonka kapsułki, reakcja alergiczna, substancja czynna, substancja pomocnicza, żółcień pomarańczowa -
Właściwości farmakodynamiczne
Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1, działającym poprzez selektywne hamowanie przetwarzania białek Gag-Pol, co uniemożliwia tworzenie dojrzałych wirionów i rozprzestrzenianie zakażenia. W badaniach in vitro wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1 i HIV-2. U pacjentów nieleczonych wcześniej terapią przeciwretrowirusową, oporność na atazanawir wiąże się głównie z substytucją I50L (wzrost oporności 3,5-29-krotny), czasem w połączeniu z A71V, bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. Substytucja N88S, obserwowana rzadko, nie zawsze wpływa na skuteczność kliniczną. W terapii skojarzonej z rytonawirem, u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, stwierdzono także substytucję M184I/V, związaną z opornością na emtrycytabinę.
Analiza 100 izolatów od pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy wykazała, że 30% z nich miało substytucję I50L, potwierdzając jej kluczową rolę w oporności na atazanawir. Inne substytucje genetyczne (m.in. M36, M46, I54, A71, V82) występowały z częstością >20%, jednak nie są specyficzne dla atazanawiru. W badaniu klinicznym 138, obejmującym 883 pacjentów nieleczonych wcześniej, atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz dziennie) wykazał skuteczność przeciwwirusową porównywalną z lopinawirem z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy dziennie), ocenianą na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml po 48 tygodniach. Brak substytucji de novo o częstości >10% w okresie 96 tygodni wskazuje na niski potencjał rozwoju oporności w terapii pierwszego rzutu z atazanawirem i rytonawirem, co potwierdza jego wartość kliniczną w leczeniu zakażeń HIV-1.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Atazanavir Accord 200 mg
aktywność przeciwwirusowa, atazanawir z rytonawirem, badanie kliniczne, fenotyp I50L, fumaran tenofowiru dyzoproksylu, inhibitor proteazy, lopinawir z rytonawirem, niepowodzenie wirusologiczne, oporność krzyżowa, oporność na atazanawir, oporność na emtrycytabinę, replikacja wirusa, schemat leczenia, substytucja I50L, substytucja M184I/V, substytucja N88S, terapia przeciwretrowirusowa, wirus HIV-1, zakażenie HIV-1 -
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atazanawir w skojarzeniu z rytonawirem, stosowany u kobiet w ciąży, nie wykazuje działania teratogennego ani zwiększonego ryzyka wad rozwojowych płodu na podstawie danych klinicznych obejmujących 300-1000 przypadków. Badanie AI424-182, obejmujące 41 ciężarnych leczonych dawkami 300/100 mg lub 400/100 mg, wykazało istotne występowanie hiperbilirubinemii stopnia 3-4 u 30% i 62% kobiet odpowiednio, bez przypadków kwasicy mleczanowej czy patologicznej żółtaczki u noworodków. U niemowląt hiperbilirubinemia stopnia 3-4 wystąpiła u 15% i 20% potomstwa matek leczonych odpowiednio niższą i wyższą dawką, przy czym 15% wymagało fototerapii trwającej do 4 dni, bez przypadków kernicterus. Decyzja o terapii powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka, a przed porodem zaleca się dodatkową obserwację ze względu na potencjalne ryzyko nasilania fizjologicznej hiperbilirubinemii.
Atazanawir przenika do mleka kobiecego, co stanowi przeciwwskazanie do karmienia piersią u kobiet zakażonych HIV, niezależnie od stosowanej terapii antyretrowirusowej, w celu minimalizacji ryzyka transmisji wirusa. Badania przedkliniczne na szczurach wskazują na możliwy wpływ leku na cykl rujowy, jednak bez negatywnego oddziaływania na płodność i zdolność do kojarzenia. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania w ciąży oraz dane farmakokinetyczne dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Podsumowując, atazanawir z rytonawirem jest stosunkowo bezpieczny w ciąży, jednak wymaga ścisłego monitorowania parametrów biochemicznych i stanu noworodków, a także wykluczenia karmienia piersią u pacjentek zakażonych HIV.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Atazanavir Accord 200 mg
Atazanavir Accord, atazanawir, badanie niekliniczne, cykl rujowy, działanie teratogenne, hiperbilirubinemia, HIV-1 DNA, kernicterus, kwasica mleczanowa, lek antyretrowirusowy, przeniesienie wirusa HIV, przenikanie do mleka kobiecego, rozwój zarodkowy, rytonawir, terapia antyretrowirusowa, wada rozwojowa płodu, żółtaczka jąder podkorowych mózgu, żółtaczka jąder podstawy mózgu -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Atazanawir, stosowany w dawkach 150 mg, 200 mg oraz 300 mg, może wywoływać zawroty głowy, które istotnie wpływają na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Objawy te mogą występować niezależnie od dawki leku i stanowią potencjalne zagrożenie dla bezpieczeństwa, zwłaszcza w początkowym okresie terapii. Lekarz powinien indywidualnie ocenić nasilenie zawrotów głowy, dostosować zalecenia dotyczące aktywności wymagających pełnej koncentracji oraz poinformować pacjenta o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów starszych oraz tych z zaburzeniami neurologicznymi, u których ryzyko wystąpienia i nasilenia zawrotów głowy jest zwiększone.
W aspekcie odpowiedzialności prawnej istotne jest dokładne udokumentowanie w historii choroby przekazania pacjentowi informacji o możliwym wpływie atazanawiru na zdolność prowadzenia pojazdów oraz zaleceniach dotyczących zachowania ostrożności. W przypadku zgłoszenia zawrotów głowy lekarz powinien rozważyć modyfikację dawki lub schematu leczenia, wydać jednoznaczne zalecenia dotyczące powstrzymania się od ryzykownych czynności oraz zaplanować wizytę kontrolną. U pacjentów wykonujących zawody wymagające regularnego prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn należy rozważyć korzyści i ryzyko terapii, a w razie potrzeby zastosować alternatywne schematy leczenia. Monitorowanie i edukacja pacjentów są kluczowe dla minimalizacji ryzyka powikłań związanych z zawrotami głowy podczas terapii atazanawirem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Atazanavir Accord 200 mg
-
Wskazania do stosowania
Atazanavir Accord to inhibitor proteazy stosowany w terapii zakażenia HIV-1, dostępny w kapsułkach twardych o dawkach 150 mg, 200 mg oraz 300 mg (zawierających odpowiednio 150 mg, 200 mg i 300 mg atazanawiru siarczanu). Lek jest wskazany u dorosłych oraz dzieci powyżej 6 roku życia, zawsze w skojarzeniu z niską dawką rytonawiru i innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W terapii pacjentów z wielolekoopornym HIV-1, zwłaszcza z opornością na ≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteazy, skuteczność atazanaviru jest ograniczona. Przed wdrożeniem terapii konieczne jest wykonanie badań oporności wirusa oraz uwzględnienie historii leczenia pacjenta.
Kapsułki Atazanavir Accord różnią się wyglądem i zawartością substancji pomocniczych: kapsułki 150 mg mają zielone wieczko i jasnozielony korpus, zawierają 81,45 mg laktozy; kapsułki 200 mg również zielone wieczko i jasnozielony korpus, zawierają 109 mg laktozy i 0,0007 mg żółcieni pomarańczowej (E 110); kapsułki 300 mg mają pomarańczowe wieczko i zielony korpus, zawierają 163 mg laktozy i 0,41 mg żółcieni pomarańczowej (E 110). Znajomość tych parametrów jest istotna przy doborze leku u pacjentów z nietolerancją laktozy lub alergią na barwniki.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Atazanavir Accord 200 mg