Działania niepożądane
Atazanavir Accord 200 mg

Działania niepożądane leku Atazanavir Accord

Atazanavir Accord (atazanawir) jako lek przeciwretrowirusowy stosowany w leczeniu zakażenia HIV wykazuje określony profil działań niepożądanych, który został szczegółowo oceniony zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę bezpieczeństwa stosowania tego leku, z uwzględnieniem częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych oraz ich charakterystyki klinicznej.¹

Profil bezpieczeństwa – ocena ogólna

Atazanawir został przebadany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 1806 dorosłych pacjentów, stosujących dawkę 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów) z medianą czasu leczenia 52 tygodnie (maksymalnie 152 tygodnie) lub dawkę 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę (655 pacjentów) z medianą czasu leczenia 96 tygodni (maksymalnie 108 tygodni).²

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi jako bardzo częste (≥1/10), mającymi co najmniej możliwy związek przyczynowy ze schematami zawierającymi atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), były:³

• Nudności (20%)
• Biegunka (10%)
• Żółtaczka (13% przy dawce 400 mg; 19% przy dawce 300 mg z rytonawirem)

Warto podkreślić, że żółtaczka występuje zazwyczaj w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia.⁴

Istotnym działaniem niepożądanym obserwowanym w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu jest przewlekła choroba nerek. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową wyjściową wartością eGFR wykazano związek między zwiększoną częstością występowania tej choroby a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl, co podkreśla konieczność stałego monitorowania funkcji nerek podczas stosowania tego leku.⁵

Szczegółowa klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane atazanawiru klasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób:⁶

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)

* działania niepożądane rozpoznane w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje immunologiczne

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany, i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁷

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków pozostaje nieznana.⁸

Parametry metaboliczne

Należy zwrócić uwagę, że podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi.⁹

Reakcje skórne

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.¹⁰

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie poważnych reakcji skórnych, w tym:¹¹

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Rumień wielopostaciowy
• Toksyczne wykwity skórne
• Zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Najczęściej obserwowaną nieprawidłowością laboratoryjną u pacjentów stosujących atazanawir z co najmniej jednym lekiem z grupy NRTI było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) u 87% pacjentów (stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4).¹²

W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów.¹³

W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów.¹⁴

Inne istotne klinicznie nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (stopnia 3. lub 4.) obserwowane u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia z atazanawirem i co najmniej jednym lekiem z grupy NRTI:¹⁵

• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%)
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%)
• Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%)
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%)
• Zwiększenie aktywności lipazy (3%)

U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4.¹⁶

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym AI424-020 prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały atazanawir w postaci proszku doustnego lub kapsułek, średni okres leczenia wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa był generalnie podobny do obserwowanego u dorosłych. Istotnym działaniem niepożądanym obserwowanym u dzieci był bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%).¹⁷

Najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną obserwowaną u dzieci otrzymujących produkt Atazanavir Accord było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.¹⁸

W kolejnych badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca do 11 lat, przy średnim okresie leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynoszącym 80 tygodni, profil bezpieczeństwa również był podobny do wcześniejszych obserwacji. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były:¹⁹

• Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%)
• Zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki

Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych.²⁰

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

W badaniach klinicznych 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.²¹

U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano natomiast różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby.²²

Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia.²³

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁴

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁵