Specjalne ostrzeżenia
Atazanavir Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania atazanawiru

Atazanawir jest lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym szczególnej uwagi podczas stosowania u pacjentów ze względu na jego profil farmakologiczny oraz potencjalne interakcje. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić przy przepisywaniu Atazanaviru Accord.¹

Dawkowanie rytonawiru w terapii skojarzonej

Nie zaleca się stosowania dawek rytonawiru przekraczających 100 mg raz na dobę w terapii skojarzonej z atazanawirem, ponieważ może to wpływać na profil bezpieczeństwa atazanawiru, szczególnie w kontekście kardiologicznym i hiperbilirubinemii. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważyć wyłącznie w przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiru z efawirenzem, pod warunkiem ścisłego monitorowania klinicznego pacjenta.²

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu obserwuje się zwiększenie stężeń leku w surowicy. Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, natomiast lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³

Szczególną grupę ryzyka stanowią pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. U tych osób istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów.⁴

U pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Tacy pacjenci powinni być monitorowani zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania atazanawiru. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów poddawanych hemodializie stosowanie atazanawiru nie jest zalecane.⁶

W okresie nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir w schemacie leczenia u pacjentów z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. Z tego powodu zaleca się stałe monitorowanie czynności nerek u pacjentów przez cały okres leczenia.⁷

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki, bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, które wydłużają odstęp PR. U pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁸

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas przepisywania Atazanaviru Accord w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i/lub u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak: bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia elektrolitowe.⁹

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane po wcześniejszym przerwaniu. Sugerowany jest związek przyczynowy tego zjawiska, chociaż mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni zostać poinformowani o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii atazanawirem.¹⁰

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjentów. W przypadku lipidów istnieją dowody na związek tych zmian z leczeniem, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym lekiem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, a zaburzenia gospodarki tłuszczowej leczyć w klinicznie właściwy sposób.¹¹

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemię) w mniejszym stopniu niż porównywane leki.¹²

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir występuje odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej), co jest związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Jeśli u pacjentów leczonych Atazanavirem Accord wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku innych możliwych przyczyn. W przypadku, gdy żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka są nieakceptowalne dla pacjenta, można rozważyć zastosowanie alternatywnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego.¹³

Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to prowadzić do utraty skuteczności klinicznej i rozwoju oporności. Warto zaznaczyć, że indynawir również powoduje zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej poprzez hamowanie UGT, dlatego jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane.¹⁴

Wycofanie rytonawiru ze schematu dawkowania

Standardowym zalecanym leczeniem jest stosowanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Wycofanie rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru nie jest zalecane, ale można to rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, tylko gdy spełnione są jednocześnie wszystkie poniższe warunki:¹⁵

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego¹⁶
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia¹⁷
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia¹⁸

Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u następujących grup pacjentów:¹⁹

• leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem
• otrzymujących inne leki, które zmniejszają biodostępność atazanawiru
• w przypadku podejrzenia, że pacjent nie będzie przestrzegał zaleceń terapeutycznych

Atazanawir bez rytonawiru nie powinien być stosowany u pacjentek w ciąży, ponieważ może to prowadzić do suboptymalnej ekspozycji na lek, co jest szczególnie istotne dla ryzyka zakażenia u matki i wertykalnej transmisji wirusa.²⁰

Kamica żółciowa i nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano przypadki kamicy żółciowej, które niekiedy wymagały hospitalizacji i mogły prowadzić do powikłań. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.²¹

Zgłaszano również przypadki kamicy nerkowej u pacjentów przyjmujących atazanawir. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji, a u części wystąpiły powikłania, w tym ostra niewydolność nerek. W przypadku pojawienia się objawów kamicy nerkowej należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.²²

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące wcześniej objawów lub utajone patogeny oportunistyczne. Reakcja ta może powodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie istniejących objawów. Typowe przykłady takich reakcji to zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Każdy objaw stanu zapalnego powinien być oceniony i w razie potrzeby wdrożone odpowiednie leczenie.²³

W kontekście reaktywacji immunologicznej zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany niż w przypadku typowych zakażeń oportunistycznych, a objawy mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁴

Martwica kości

Pomimo że etiologia martwicy kości jest uznawana za wieloczynnikową (związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), przypadki tej choroby odnotowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjenci powinni być pouczeni, aby zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się bólów w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁵

Wysypka i zespoły związane

W pierwszych 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano także ciężkie reakcje skórne, w tym:²⁶

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• rumień wielopostaciowy
• toksyczne wykwity skórne
• zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych oraz ściśle monitorowani. W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać stosowanie produktu Atazanavir Accord.²⁷

Najlepsze efekty leczenia tych reakcji uzyskuje się poprzez wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie wszystkich leków podejrzewanych o spowodowanie reakcji. Jeśli u pacjenta wystąpił SJS lub DRESS związany ze stosowaniem atazanawiru, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Atazanavir Accord.²⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4, dlatego jego stosowanie z lekami indukującymi ten enzym nie jest zalecane. Poniżej wymieniono najważniejsze przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania atazanawiru z innymi lekami:²⁹

• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z atorwastatyną³⁰
• Skojarzone stosowanie atazanawiru z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (w przypadku konieczności stosowania z efawirenzem można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru odpowiednio do 400 mg i 200 mg, pod ścisłą kontrolą kliniczną)³¹
• Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir, ponieważ może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężeń tych leków i wywoływać działania niepożądane, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm³²
• Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyści/ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu³³
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają ryzyko działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów (zespół Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy)³⁴
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu i atazanawiru ze względu na możliwość nasilenia sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem³⁵
• Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (jeśli jest to konieczne, należy monitorować stan kliniczny i zwiększyć dawkę atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru, nie przekraczając dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu)³⁶
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron³⁷

Szczególne uwagi dotyczące dzieci

Bezpieczeństwo

U dzieci bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występuje częściej niż u dorosłych. W populacji pediatrycznej stwierdzano bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy pierwszego i drugiego stopnia. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu produktów leczniczych, które mogą powodować wydłużenie odstępu PR.³⁸

W przypadku dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie czynności serca, z uwzględnieniem stanu klinicznego (np. występowania bradykardii).³⁹

Skuteczność

Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów wirusa HIV mających liczne mutacje warunkujące oporność.⁴⁰

Substancje pomocnicze

Laktoza: Atazanavir Accord zawiera laktozę (81,45 mg w kapsułce 150 mg, 109 mg w kapsułce 200 mg i 163 mg w kapsułce 300 mg). Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴¹

Barwnik żółcień pomarańczowa (E110): Kapsułki 200 mg zawierają 0,0007 mg, a kapsułki 300 mg zawierają 0,41 mg barwnika żółcień pomarańczowa (E110), który może powodować reakcje alergiczne.⁴²