Właściwości farmakokinetyczne
Atazanavir Accord 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru

Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru charakteryzują się znaczącymi różnicami między zdrowymi ochotnikami a pacjentami zakażonymi wirusem HIV. Farmakokinetyka tego leku ma charakter nieliniowy, co oznacza, że zmiany stężenia leku w organizmie nie są proporcjonalne do podanej dawki.¹

Wchłanianie

U pacjentów zakażonych HIV parametry farmakokinetyczne atazanawiru zależą od dawkowania oraz obecności rytonawiru. W badaniach klinicznych wykazano, że po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg (z posiłkiem), średnia geometryczna Cmax wynosiła 4466 ng/ml (CV% 42%), a czas do osiągnięcia tego stężenia (Tmax) około 2,5 godziny. Średnie geometryczne Cmin i AUC wynosiły odpowiednio 654 ng/ml (CV% 76%) i 44185 ng•h/ml (CV% 51%).²

W przypadku stosowania atazanawiru bez rytonawiru (400 mg raz na dobę z posiłkiem) u pacjentów zakażonych HIV, średnie geometryczne parametrów były niższe: Cmax osiągało wartość 2298 ng/ml (CV% 71) po około 2 godzinach, a średnie geometryczne Cmin i AUC wynosiły odpowiednio 120 ng/ml (CV% 109) i 14874 ng•h/ml (CV% 91).³

Wpływ pokarmu

Badania farmakokinetyczne wykazały istotny wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne atazanawiru. Przyjmowanie leku z posiłkiem znacząco zwiększa jego biodostępność i zmniejsza zmienność parametrów farmakokinetycznych. Podanie jednorazowej dawki 300 mg atazanawiru z 100 mg rytonawiru podczas lekkiego posiłku, w porównaniu do podania na czczo, spowodowało zwiększenie wartości AUC o 33%, Cmax o 40% oraz stężenia 24-godzinnego o 24%.⁴

Posiłek bogatotłuszczowy, w porównaniu z podaniem na czczo, nie wpłynął istotnie na wartość AUC atazanawiru, a wartość Cmax mieściła się w granicach 11% wartości uzyskiwanych po podaniu na czczo. Jednakże 24-godzinne stężenie po podaniu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększyło się o około 33% ze względu na opóźnione wchłanianie – mediana Tmax wzrosła z 2,0 do 5,0 godzin.⁵

Niezależnie od rodzaju posiłku (lekki czy bogatotłuszczowy), podawanie atazanawiru z rytonawirem zmniejszało współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu do podawania na czczo. Z tego względu zaleca się przyjmowanie atazanawiru z posiłkiem w celu zwiększenia biodostępności i zmniejszenia zmienności parametrów farmakokinetycznych.⁶

Dystrybucja

Atazanawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml wiąże się w około 86% z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiąże się w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (89%), jak i z albuminą (86%).⁷

Badania z zastosowaniem dawki wielokrotnej u pacjentów zakażonych HIV wykazały, że atazanawir podawany w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem (przez 12 tygodni) przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz nasienia, co świadczy o jego zdolności do pokonywania barier biologicznych.⁸

Metabolizm

Badania prowadzone u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity te są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowe, mniej istotne szlaki metaboliczne obejmują N-dealkilację i hydrolizę.⁹

W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. Badania in vitro nie wykazały aktywności przeciwwirusowej żadnego z tych metabolitów, co oznacza, że aktywność przeciwwirusowa leku wynika z działania substancji macierzystej.¹⁰

Eliminacja

Atazanawir jest wydalany głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg znakowanego izotopowo atazanawiru (¹⁴C), 79% całkowitej radioaktywności odzyskano z kału, a 13% z moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowił około 20% podanej dawki w kale i 7% w moczu.¹¹

Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosiło 7%. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV (n=33, w badaniach łącznych) średni okres półtrwania atazanawiru w przedziale dawkowania wynosił 12 godzin w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkim posiłkiem.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru stanowi około 7% podanej dawki. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Mimo pewnych braków metodologicznych badania (np. nie analizowano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30-50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian pozostaje nieznany.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę, dlatego zaburzenia czynności wątroby mogą znacząco wpływać na jego farmakokinetykę. U dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego przeprowadzono badanie farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru (bez rytonawiru). Badana grupa obejmowała 14 osób w klasie B według klasyfikacji Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Średni okres półtrwania atazanawiru był znacznie wydłużony i wynosił 12,1 godziny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do 6,4 godziny u osób zdrowych.¹⁶

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego w dawce 300 mg z rytonawirem. Oczekuje się jednak, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru (z rytonawirem lub bez) będą zwiększone w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁷

Płeć i wiek

Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią badanych.¹⁸

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne oparte na próbkach z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.¹⁹

Ciąża

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem wykazały pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od trymestru ciąży i w okresie poporodowym. Poniższa tabela przedstawia te dane:

Maksymalne stężenia (Cmax) i wartości AUC atazanawiru były o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) w porównaniu do obserwowanych wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym niż u pacjentek niebędących w ciąży.²⁰

Dzieci i młodzież

W badaniach farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania atazanawiru u młodszych dzieci. Skutkiem tego obserwowano większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), czyli większą różnicę między maksymalnym a minimalnym stężeniem leku. Niemniej jednak, oczekuje się, że po podaniu zalecanych dawek średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u pacjentów dorosłych.²¹