Właściwości farmakodynamiczne
Atazanavir Accord 200 mg

Mechanizm działania atazanawiru

Atazanawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, klasyfikowanych jako inhibitory proteazy (kod ATC: J05A E08). Jest to azapeptydowy inhibitor proteazy wirusa HIV-1, który wykazuje wysoce selektywne działanie wobec wirusa. Mechanizm działania atazanawiru polega na wybiórczym hamowaniu specyficznego dla wirusa procesu przetwarzania białek Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem HIV-1. Poprzez blokowanie tego kluczowego etapu w cyklu replikacyjnym wirusa, atazanawir skutecznie zapobiega tworzeniu dojrzałych wirionów i tym samym uniemożliwia dalsze rozprzestrzenianie się zakażenia na inne komórki.¹

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

W badaniach laboratoryjnych na hodowlach komórkowych atazanawir wykazuje potwierdzoną aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1 (wszystkich badanych szczepów) oraz HIV-2. Działanie to jest obserwowane w kontrolowanych warunkach hodowli komórkowej, co potwierdza jego skuteczność jako środka przeciwwirusowego w testach przedklinicznych.²

Oporność na atazanawir

Oporność u pacjentów wcześniej nieleczonych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej i otrzymywali niewspomagany atazanawir, zaobserwowano, że podstawową substytucją genetyczną wskazującą na rozwój oporności jest substytucja I50L. Występuje ona czasami w połączeniu z zamianą w pozycji A71V. Poziomy oporności na atazanawir w tych przypadkach obejmowały zakres od 3,5 do 29 razy wyższe niż dla szczepu dzikiego. Co istotne, nie zaobserwowano fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy, co świadczy o specyficzności mechanizmu oporności na atazanawir.³

Interesującym spostrzeżeniem jest fakt, że u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi i otrzymujących niewspomagany atazanawir, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. Ponadto, u pacjentów doświadczających niepowodzenia wirusologicznego podczas leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez niego) rzadko obserwowano substytucję N88S. Mimo że ta substytucja może potencjalnie zmniejszać wrażliwość na atazanawir, szczególnie gdy występuje wraz z innymi substytucjami, badania kliniczne wykazały, że sama substytucja N88S nie zawsze prowadzi do genetycznie uwarunkowanej oporności na atazanawir ani nie ma jednoznacznego wpływu na skuteczność kliniczną terapii.⁴

W grupie pacjentów leczonych atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, zaobserwowano również substytucję M184I/V. Wystąpiła ona u 5 z 26 pacjentów leczonych atazanawirem z rytonawirem, podczas gdy w grupie otrzymującej lopinawir z rytonawirem zaobserwowano ją u 7 z 26 pacjentów. Ta substytucja jest związana z opornością na emtrycytabinę, która była składnikiem schematu leczenia.⁵

Oporność u pacjentów wcześniej leczonych

Analiza 100 izolatów od pacjentów uczestniczących w badaniach 009, 043 i 045, którzy byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej i otrzymywali schematy zawierające atazanawir, atazanawir z rytonawirem lub atazanawir z sakwinawirem, wykazała oporność na atazanawir. Spośród 60 izolatów od pacjentów leczonych atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L, który został wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Potwierdza to, że ta substytucja jest kluczowa dla rozwoju oporności na atazanawir, niezależnie od wcześniejszej historii leczenia.⁶

Warto podkreślić, że oporność u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji genetycznych. Jak wykazały badania, żadna z substytucji de novo obserwowanych u pacjentów wcześniej leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie terapii atazanawirem z rytonawirem, nie jest swoista wyłącznie dla atazanawiru. Zmiany te mogą być wynikiem ujawnienia się zarchiwizowanej oporności u pacjentów uczestniczących w badaniu 045, którzy wcześniej otrzymywali różne schematy terapeutyczne.⁷

Najczęstsze substytucje genetyczne w oporności na atazanawir

Badania kliniczne pozwoliły zidentyfikować określone wzorce substytucji genetycznych związanych z opornością na atazanawir. Poniżej przedstawiono substytucje de novo występujące u pacjentów wcześniej leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie terapii atazanawirem z rytonawirem w badaniu 045, trwającym 48 tygodni:

Jak wskazano wcześniej, żadna z tych substytucji nie jest specyficzna wyłącznie dla atazanawiru, a raczej reprezentuje szerszy wzór oporności na inhibitory proteazy obserwowany u pacjentów wcześniej leczonych.^{20% – M36, M46, I54, A71, V82 Częstość: 10-20% – L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90″>8}

Skuteczność kliniczna atazanawiru

Skuteczność u pacjentów wcześniej nieleczonych

Ważnym dowodem na skuteczność atazanawiru są wyniki badania 138 – międzynarodowego, randomizowanego, otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego, które porównywało atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) z lopinawirem z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę). Oba schematy były stosowane w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę). W badaniu wzięło udział 883 pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi.⁹

Wyniki badania wykazały, że skuteczność przeciwwirusowa atazanawiru z rytonawirem była porównywalna (nie gorsza) niż lopinawiru z rytonawirem. Ocena opierała się na odsetku pacjentów, u których poziom HIV RNA spadł poniżej 50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia. Ten wynik potwierdza, że atazanawir w skojarzeniu z rytonawirem stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów zakażonych HIV-1.<sup data-drug="Atazanavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA 10

Ocena profilu oporności w badaniach klinicznych

Badanie 138 dostarczyło również cennych informacji na temat rozwoju oporności u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi. Analiza substytucji de novo u pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem w okresie 96 tygodni, nie wykazała żadnych substytucji o częstości występowania powyżej 20% ani w zakresie 10-20%. Świadczy to o stosunkowo niskim ryzyku rozwoju oporności w grupie pacjentów rozpoczynających terapię od schematu zawierającego atazanawir z rytonawirem.^{20% – nie ma Częstość: 10-20% – nie ma”>11}

Podsumowując, atazanawir wykazuje specyficzny mechanizm działania jako inhibitor proteazy HIV-1, charakteryzuje się aktywnością przeciwwirusową wobec szerokiego spektrum szczepów HIV-1 i HIV-2, a profil oporności na ten lek jest względnie korzystny, szczególnie u pacjentów wcześniej nieleczonych. Skuteczność kliniczna atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem jest porównywalna z innymi schematami opartymi na inhibitorach proteazy, co czyni go wartościową opcją w leczeniu zakażeń HIV.