Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atazanavir Accord

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania atazanawiru dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji z poszczególnymi układami organizmu. Dane te są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem jego stosowania u ludzi.¹

Toksyczność wątrobowa w badaniach wielokrotnego podania

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, główne zmiany obserwowano w wątrobie. Wykazano, że zmiany związane z atazanawirem obejmowały przede wszystkim minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności enzymów wątrobowych. Ponadto obserwowano wakuolizację komórek wątrobowych oraz ich hipertrofię. U samic myszy stwierdzono dodatkowo obumieranie pojedynczych komórek wątroby.²

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u badanych zwierząt (myszy płci męskiej, szczury i psy) przy dawkach powodujących zmiany w wątrobie była co najmniej równa tej obserwowanej u ludzi otrzymujących dawkę 400 mg raz na dobę. U samic myszy, ekspozycja na atazanawir w dawkach prowadzących do martwicy pojedynczych komórek była natomiast 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi przyjmujących 400 mg leku raz na dobę.³

Należy zaznaczyć, że u szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, czego nie obserwowano u myszy i psów.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach in vitro na klonowanych komórkach ludzkiego mięśnia sercowego wykazano, że atazanawir hamował kanał potasowy hERG o 15% przy stężeniu 30 μM, co odpowiada 30-krotnie większemu stężeniu wolnego leku niż maksymalne stężenie (Cmax) obserwowane u ludzi.⁵ Podobne stężenia atazanawiru powodowały wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD90) o 13% w badaniu włókien Purkinjego u królików.⁶

W początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów obserwowano zmiany w zapisie EKG, takie jak:⁷

• Bradykardia zatokowa – spowolnienie rytmu serca pochodzące z węzła zatokowo-przedsionkowego
• Wydłużenie odstępu PR – wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• Wydłużenie odstępu QT – wydłużenie czasu repolaryzacji komór
• Wydłużenie zespołu QRS – wydłużenie czasu depolaryzacji komór

Co istotne, w późniejszych, dłuższych badaniach toksyczności u psów (9-miesięcznych) nie stwierdzono już zmian w EKG związanych z podawaniem leku.⁸ Kliniczne znaczenie tych nieklinicznych danych nie zostało jednoznacznie ustalone, dlatego nie można wykluczyć potencjalnego wpływu atazanawiru na układ sercowo-naczyniowy u ludzi.⁹ W przypadku przedawkowania należy uwzględnić możliwość wydłużenia odstępu PR.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu atazanawiru na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów wykazały, że lek może zmieniać cykle płodności, jednak nie wpływał na kojarzenie i płodność zwierząt.¹¹ W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego atazanawiru nawet po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic.¹²

U ciężarnych królików w stanie agonalnym lub po zgonie obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach 2-4 razy większych od dawek stosowanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego.¹³

W badaniach oceniających rozwój pre- i postnatalny u szczurów, atazanawir w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa.¹⁴ Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach wywołujących działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej równa lub nieznacznie większa od ekspozycji obserwowanej u ludzi przyjmujących 400 mg leku raz na dobę.¹⁵

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego atazanawiru obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:¹⁶

• Test odwrotnych mutacji Amesa – wynik negatywny, brak działania genotoksycznego
• Badania aberracji chromosomalnych in vitro – wynik pozytywny, lek indukował aberracje zarówno przy braku, jak i w obecności aktywacji metabolicznej

Natomiast w badaniach in vivo na szczurach atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego, o czym świadczą następujące wyniki:¹⁷

• Brak indukcji tworzenia mikrojąder w szpiku kostnym
• Brak uszkodzeń DNA w dwunastnicy (wykazane w teście kometowym)
• Brak nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie

Warto podkreślić, że powyższe badania przeprowadzono przy stężeniach leku w osoczu i tkankach przekraczających stężenia wykazujące działanie klastogenne w testach in vitro.¹⁸

Potencjał rakotwórczy

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru przeprowadzonych na myszach i szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby, jednak wyłącznie u samic myszy.¹⁹ Zjawisko to było prawdopodobnie wtórne do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek. Uważa się, że obserwacja ta nie ma znaczenia klinicznego dla ludzi przy zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.²⁰ U samców myszy oraz u szczurów obu płci nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.²¹

Miejscowe działanie drażniące

W badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej wykazano, że atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki, co wskazuje na potencjalne działanie drażniące leku w przypadku bezpośredniego kontaktu z okiem.²²