Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Solu-Medrol

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bursztynianu metyloprednizolonu (substancji czynnej leku Solu-Medrol) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z terapią tym glikokortykosteroidem. Konwencjonalne badania farmakologiczne oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wykazały nieoczekiwanych zagrożeń. Obserwowane działania toksyczne mieściły się w spektrum przewidywanych efektów charakterystycznych dla długotrwałej ekspozycji na egzogenne steroidy nadnerczy.¹

Potencjał rakotwórczy

Metyloprednizolon nie został bezpośrednio oceniony w badaniach potencjału rakotwórczego u gryzoni. Dostępne dane na temat innych, strukturalnie podobnych glikokortykosteroidów wskazują jednak na istotne ryzyko onkogenne. Badania wykazały, że pokrewne substancje, takie jak budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu, mogą zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych u samców szczurów po podaniu doustnym w wodzie pitnej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, ten tumorogenny wpływ obserwowano przy dawkach niższych niż typowe dawki stosowane w praktyce klinicznej (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).²

Potencjał mutagenny

W zakresie potencjału mutagennego, sam metyloprednizolon nie został bezpośrednio zbadany w testach genotoksyczności. Jednak przeprowadzono badania nad strukturalnie podobnym związkiem – sulfonianem metyloprednizolonu. Wyniki wskazują, że związek ten nie wykazywał działania mutagennego zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej w następujących testach:³

• Test Amesa na szczepach Salmonella typhimurium w dawkach od 250 do 2000 µg/płytkę
• Badanie mutacji genetycznych in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego w dawkach od 2000 do 10 000 µg/ml

Ponadto, sulfonian metyloprednizolonu nie indukował nieplanowej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura w zakresie dawek od 5 do 10 000 µg/ml.⁴

Dostępne dane literaturowe dotyczące farnezylianu prednizolonu (PNF), kolejnego związku o strukturze podobnej do metyloprednizolonu, również wskazują na brak potencjału mutagennego w testach bakteryjnych na szczepach Salmonella typhimurium i Escherichia coli (w dawkach od 312 do 5000 µg/płytkę) zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Jednakże w badaniach na fibroblastach chomika chińskiego PNF powodował wzrost częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu 1500 µg/ml.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ kortykosteroidów, w tym metyloprednizolonu, na funkcje rozrodcze oraz rozwój płodu. Kluczowe obserwacje w tym zakresie obejmują:⁶

W badaniach na samcach szczurów, którym podawano kortykosteron (w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę, później zmniejszonej do 20 mg/kg/dobę) drogą iniekcji podskórnej przez 6 tygodni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego – prawdopodobnie wtórne do zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Zmniejszenie liczby żywych płodów

Ponadto, badania na różnych gatunkach zwierząt wykazały teratogenne działanie kortykosteroidów przy dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi. Najważniejsze obserwowane efekty obejmowały:⁷

• Zwiększone występowanie wad rozwojowych – w szczególności rozszczep podniebienia oraz zniekształcenia szkieletu
• Zwiększoną śmiertelność płodów – manifestującą się m.in. przez zwiększony odsetek resorpcji
• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego

Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne dla oceny bezpieczeństwa stosowania metyloprednizolonu u kobiet w ciąży oraz u pacjentów w wieku rozrodczym planujących posiadanie potomstwa.⁸