Fulvestrant Fresenius Kabi
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml
Roztwór do wstrzykiwań zawiera 250 mg fulwestrantu oraz substancje pomocnicze takie jak etanol, alkohol benzylowy i benzoesan benzylu. Preparat stosowany jest w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów estrogenowych u kobiet po menopauzie. Może być stosowany zarówno jako monoterapia, jak i w skojarzeniu z palbocyklibem, zwłaszcza u pacjentek, u których doszło do progresji choroby pomimo wcześniejszego leczenia hormonalnego. U kobiet przed menopauzą terapia w skojarzeniu z palbocyklibem wymaga jednoczesnego podawania agonisty hormonu uwalniającego LH.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Fulvestrant Fresenius Kabi w dawce 500 mg podawany jest domięśniowo u dorosłych pacjentek z nowotworami hormono-zależnymi, z dodatkową dawką 500 mg po 14 dniach od pierwszego podania, a następnie co miesiąc. Każda dawka 500 mg podawana jest jako dwa wstrzyknięcia po 5 ml (250 mg każde) w różne mięśnie pośladkowe, z zachowaniem ostrożności względem nerwu kulszowego. W terapii skojarzonej z palbocyklibem u pacjentek przed- i okołomenopauzalnych konieczne jest stosowanie agonistów LHRH. Dawkowanie nie wymaga modyfikacji u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) oraz wątroby, choć w przypadku zaburzeń wątroby zalecana jest ostrożność ze względu na potencjalnie zwiększoną ekspozycję na lek.
U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania fulwestrantu, co wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnej oceny ryzyka. Nie ustalono dawkowania ani nie zaleca się stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia z powodu braku odpowiednich danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Prawidłowa technika podania, polegająca na powolnym wstrzyknięciu (1-2 minuty) i podaniu w różne mięśnie pośladkowe, jest kluczowa dla skuteczności terapii i minimalizacji działań niepożądanych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
agonista LHRH, dane farmakodynamiczne, dane farmakokinetyczne, droga domięśniowa, ekspozycja na fulwestrant, Fulvestrant Fresenius Kabi, fulwestrant, klirens kreatyniny, mięsień pośladkowy, nerw kulszowy, nowotwór hormono-zależny, palbocyklib, roztwór do wstrzykiwań, substancja czynna, terapia skojarzona z palbocyklibem, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby -
Działania niepożądane
Fulvestrant Fresenius Kabi w dawce 250 mg/5 ml podawany domięśniowo wykazuje profil bezpieczeństwa oparty na analizie badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST, FALCON) z medianą leczenia 6,5 miesiąca przy dawce 500 mg. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to odczyny w miejscu podania, astenia, nudności oraz podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Szczególną uwagę należy zwrócić na poważne działania niepożądane, takie jak reakcje anafilaktyczne (niezbyt często), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (często), zaburzenia wątroby, w tym niewydolność i zapalenie wątroby (niezbyt często), oraz zaburzenia neurologiczne, w tym neuropatia obwodowa i nerwoból. Reakcje w miejscu podania, w tym krwotok i krwiak, wymagają monitorowania i odpowiedniej interwencji.
W trakcie terapii fulwestrantem wskazane jest regularne monitorowanie parametrów wątrobowych ze względu na ryzyko hepatotoksyczności, a także kontrola morfologii krwi z uwagi na możliwość trombocytopenii i zwiększonego ryzyka krwawień. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wymaga oceny ryzyka i ewentualnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentek z czynnikami predysponującymi. Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka i świąd, występują bardzo często, natomiast reakcje anafilaktyczne, choć rzadkie, stanowią zagrożenie życia i wymagają natychmiastowej interwencji. Substancje pomocnicze zawarte w preparacie, takie jak etanol, alkohol benzylowy i benzylu benzoesan, mogą dodatkowo przyczyniać się do działań niepożądanych, zwłaszcza miejscowych i alergicznych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
anoreksja, astenia, biegunka, ból głowy, ból pleców, bóle mięśniowo-stawowe, enzymy wątrobowe, fosfataza zasadowa, gamma-glutamylotranspeptydaza, hiperbilirubinemia, kandydoza pochwy, krwawienie z pochwy, krwiak, krwotok, małopłytkowość, nerwoból, neuropatia obwodowa, niewydolność wątroby, nudności, reakcja anafilaktyczna, reakcja nadwrażliwości, rwa kulszowa, uderzenia gorąca, upławy, wstrzyknięcie domięśniowe, wymioty, wysypka, zaburzenia hematologiczne, zakażenie dróg moczowych, zapalenie wątroby, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa -
Interakcje leku
Fulwestrant Fresenius Kabi (250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań) wykazuje stabilny profil farmakokinetyczny bez istotnych klinicznie interakcji z lekami modulującymi aktywność enzymu CYP3A4. Badania kliniczne z midazolamem (substrat CYP3A4), ryfampicyną (induktor CYP3A4) oraz ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) potwierdziły brak wpływu na klirens fulwestrantu, co eliminuje konieczność modyfikacji dawki w trakcie jednoczesnego stosowania tych leków. Podobnie, potencjalne interakcje z innymi induktorami (np. karbamazepina, fenytoina) i inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, klarytromycyna) są mało prawdopodobne na podstawie dostępnych danych.
Fulwestrant zawiera 500 mg etanolu 96% w jednej ampułko-strzykawce (5 ml), co teoretycznie może wpływać na metabolizm leków przez dehydrogenazę alkoholową, jednak ze względu na domięśniową drogę podania i niewielką ilość etanolu, ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest minimalne. Mimo to zaleca się rozważenie unikania spożywania alkoholu przez pacjentki, szczególnie w dniu podania leku, aby zapobiec nasileniu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy czy senność. Ogólnie, Fulwestrant Fresenius Kabi cechuje się niskim ryzykiem interakcji farmakokinetycznych, co ułatwia jego stosowanie w terapii skojarzonej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Interakcje leku – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
CYP3A4, cytochrom P450, dehydrogenaza alkoholowa, działania niepożądane, etanol, farmakokinetyka fulwestrantu, fenytoina, fulwestrant, inhibitory CYP3A4, iniekcja domięśniowa, interakcje farmakodynamiczne, interakcje farmakokinetyczne, interakcje lekowe, itrakonazol, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, klirens fulwestrantu, midazolam, ośrodkowy układ nerwowy, roztwór do wstrzykiwań, ryfampicyna, zawroty głowy -
Profil bezpieczeństwa leku
Fulvestrant Fresenius Kabi jest przeciwwskazany u kobiet karmiących ze względu na przenikanie do mleka i ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka. W przypadku konieczności leczenia należy przerwać karmienie piersią. Lek nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak ze względu na częste występowanie astenii, pacjenci powinni zachować ostrożność. Produkt zawiera 500 mg etanolu na ampułko-strzykawkę, co odpowiada spożyciu 13 ml piwa lub 5 ml wina, co wymaga ostrożności zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych preparatów zawierających etanol lub glikol propylenowy.
Dawkowanie fulwestrantu u seniorów nie różni się od dawkowania u dorosłych, a bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie są potwierdzone. U pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki, natomiast u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami (klirens <30 ml/min) zaleca się ostrożność z powodu braku danych. Podobnie, u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie jest możliwe, ale wymaga ostrożności ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji na lek, natomiast u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami wątroby stosowanie jest przeciwwskazane.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
-
Przeciwwskazania
Fulvestrant Fresenius Kabi (250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań) jest przeciwwskazany u pacjentek z nadwrażliwością na substancję czynną lub pomocnicze składniki preparatu, takie jak etanol (500 mg/5 ml), alkohol benzylowy (500 mg/5 ml) oraz benzylu benzoesan (750 mg/5 ml). Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest ciąża (wszystkie trymestry) oraz okres karmienia piersią ze względu na ryzyko dla płodu i dziecka. Ponadto, lek nie powinien być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż metabolizm fulwestrantu odbywa się głównie w wątrobie, a niewydolność może prowadzić do zwiększonej toksyczności. Preparat podawany jest w formie iniekcji domięśniowej, co również należy uwzględnić przy kwalifikacji pacjentek do terapii.
W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów wątrobowych i rozważenie alternatywnych metod leczenia w razie pogorszenia funkcji wątroby. U pacjentek z historią nadwrażliwości na alkohol etylowy, alkohol benzylowy lub benzylu benzoesan należy zachować szczególną ostrożność lub rozważyć inne opcje terapeutyczne. Kobietom planującym ciążę w najbliższym czasie należy odradzić stosowanie fulwestrantu oraz omówić kwestie antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjentki, potencjalnych korzyści oraz ryzyka działań niepożądanych, a w razie wątpliwości wskazana jest konsultacja specjalistyczna.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
alkohol benzylowy, alkohol etylowy, ampułko-strzykawka, antykoncepcja, benzylu benzoesan, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, etanol, Fulvestrant Fresenius Kabi, fulwestrant, iniekcja domięśniowa, laktacja, monitorowanie funkcji wątroby, nadwrażliwość na substancje, niewydolność wątroby, parametry wątrobowe, roztwór do wstrzykiwań, substancja czynna, zaburzenia czynności wątroby -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne dotyczące fulwestrantu wskazują na niską toksyczność ostrą po jednorazowym podaniu oraz dobrą tolerancję przy podawaniu wielokrotnym u różnych gatunków zwierząt. W miejscu podania obserwowano zapalenie mięśni i ziarniniaki, związane z substancjami pomocniczymi. U szczurów i psów stwierdzono objawy antyestrogenowego działania leku, głównie na żeński układ rozrodczy oraz narządy wrażliwe na hormony. U psów po 12-miesięcznej terapii odnotowano zapalenie tętnic. Działania niepożądane układu sercowo-naczyniowego (uniesienie odcinka ST w EKG, zahamowanie zatokowe) wystąpiły przy stężeniach przekraczających 15-krotnie wartości terapeutyczne u ludzi, co ogranicza ich znaczenie kliniczne. Fulwestrant nie wykazuje działania genotoksycznego. Wpływ na reprodukcję obejmował odwracalne zmniejszenie płodności, zmniejszone przeżycie zarodków, dystocję oraz liczne anomalie płodowe u szczurów i królików, co jest konsekwencją działania antyestrogenowego leku.
Długoterminowe badania rakotwórczości wykazały u szczurów zwiększoną częstość łagodnych ziarniszczaków jajnika i nowotworów komórek Leydiga w jądrach przy dawce 10 mg/szczur/15 dni oraz u myszy przy dawkach 150 i 500 mg/kg/dobę zwiększoną częstość nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika. Ekspozycja układowa (AUC) przy dawkach NOEL była porównywalna lub nieco wyższa niż u ludzi. Indukcja nowotworów wiąże się z farmakologicznym zaburzeniem sprzężenia zwrotnego gonadotropin wywołanym przez antyestrogeny u zwierząt rozrodczo aktywnych, co ogranicza przenoszenie tych wyników na bezpieczeństwo stosowania u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Dodatkowo fulwestrant wykazuje potencjał toksyczny dla środowiska wodnego, co wymaga uwzględnienia w postępowaniu z lekiem i jego utylizacji.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
dystocja, działanie antyestrogenowe, działanie niepożądane, fulwestrant, genotoksyczność, gonadotropina, nowotwór z komórek Leydiga, obumarcie zarodka, podanie domięśniowe, rak piersi, układ sercowo-naczyniowy, uniesienie odcinka ST, zaburzenie hormonalnego sprzężenia zwrotnego, zahamowanie zatokowe, zapalenie mięśni, zapalenie tętnic, ziarniniak, ziarniszczak jajnika -
Skład i postać leku
Fulvestrant Fresenius Kabi to roztwór do wstrzykiwań dostępny w ampułko-strzykawkach o stężeniu 250 mg/5 ml, zawierający 250 mg fulwestrantu oraz substancje pomocnicze: etanol (500 mg), alkohol benzylowy (500 mg), benzylu benzoesan (750 mg) i oczyszczony olej rycynowy. Preparat charakteryzuje się przezroczystą, bezbarwną do żółtej barwy konsystencją bez cząstek stałych. Produkt jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek wraz z igłami z systemem zabezpieczającym BD SafetyGlide. Zalecane jest przechowywanie w temperaturze 2°C–8°C, z możliwością krótkotrwałego przechowywania do 28 dni w temperaturze poniżej 25°C, jednak nie przekraczającej 30°C. Ampułko-strzykawki należy chronić przed światłem i nie przechowywać poniżej -20°C. Okres ważności wynosi 2 lata od daty produkcji.
Fulvestrant Fresenius Kabi podaje się wyłącznie domięśniowo, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wstrzyknięć o dużej objętości, z zachowaniem szczególnej ostrożności przy podawaniu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwu kulszowego. Procedura podania obejmuje wizualną ocenę roztworu, aseptyczne usunięcie nasadki, dołączenie igły z systemem zabezpieczającym i powolne wstrzyknięcie (1-2 minuty). Po podaniu należy natychmiast uruchomić system zabezpieczający igłę. Produkt nie powinien być mieszany z innymi lekami, a ampułko-strzykawki są przeznaczone do jednorazowego użytku. Niewykorzystane resztki należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami, ze względu na potencjalne zagrożenie dla środowiska wodnego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
alkohol benzylowy, ampułko-strzykawka, BD SafetyGlide, benzylu benzoesan, etanol, fulwestrant, igła zabezpieczająca, końcówka Luer-Lock, mięsień pośladkowy, nerw kulszowy, niezgodność farmaceutyczna, okres ważności, olej rycynowy, podanie domięśniowe, postać farmaceutyczna, roztwór do wstrzykiwań, substancja pomocnicza, system zabezpieczający, temperatura przechowywania, wstrzyknięcie domięśniowe -
Właściwości farmakodynamiczne
Fulwestrant, będący antyestrogenem z grupy leków hormonalnych (kod ATC: L02BA03), działa jako kompetycyjny antagonista receptora estrogenowego z powinowactwem porównywalnym do estradiolu. Jego mechanizm polega na down-regulacji białka receptora estrogenowego bez działania agonistycznego, co potwierdzono w badaniach u kobiet po menopauzie z rakiem piersi. W dawce 500 mg fulwestrant wykazuje silniejsze hamowanie ekspresji receptorów estrogenowych i markera proliferacji Ki67 niż dawka 250 mg, co wskazuje na zależność efektu farmakodynamicznego od dawki.
W badaniu klinicznym fazy III CONFIRM, obejmującym 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, fulwestrant w dawce 500 mg znacząco wydłużył medianę czasu wolnego od progresji (PFS) do 6,5 miesiąca w porównaniu do 5,5 miesiąca przy dawce 250 mg (HR=0,80; p=0,006). W podgrupie pacjentek wcześniej leczonych antyestrogenami (n=423) PFS wyniósł odpowiednio 8,6 vs 5,8 miesiąca (HR=0,76; p=0,013). Mediana przeżycia całkowitego (OS) również była korzystniejsza dla dawki 500 mg (26,4 vs 22,3 miesiąca; HR=0,81; p=0,016), zwłaszcza w podgrupie AE (30,6 vs 23,9 miesiąca; HR=0,79; p=0,038). W podgrupie leczonej inhibitorami aromatazy różnice nie były statystycznie istotne. Wyniki potwierdzają wyższą skuteczność fulwestrantu 500 mg w terapii zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, szczególnie po wcześniejszym leczeniu antyestrogenami.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
antagonista receptora estrogenowego, antyestrogeny, blokowanie działania estrogenów, czas wolny od progresji choroby, down-regulation, estradiol, estrogeny, fulwestrant, inhibitory aromatazy, Ki67, korzyść kliniczna, leczenie hormonalne, leczenie neoadjuwantowe, leczenie uzupełniające, odsetek odpowiedzi obiektywnych, przeżycie całkowite, rak piersi, receptor estrogenowy, receptor progesteronowy, zaawansowany rak piersi -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Fulwestrant Fresenius Kabi (250 mg/5 ml) nie wykazuje bezpośredniego wpływu na zdolności psychomotoryczne, takie jak funkcje poznawcze, czas reakcji czy koordynacja wzrokowo-ruchowa, co potwierdzają badania kliniczne. Niemniej jednak, istotnym aspektem bezpieczeństwa jest możliwość wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza asteni, która pojawia się bardzo często u pacjentów leczonych fulwestrantem. Astenia objawia się nadmiernym zmęczeniem, osłabieniem i spadkiem energii, co może pośrednio ograniczać zdolność do bezpiecznego prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn wymagających pełnej koncentracji, poprzez wydłużenie czasu reakcji i pogorszenie koordynacji ruchowej.
W związku z powyższym, lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o konieczności monitorowania własnego stanu zdrowia i unikania prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn w przypadku nasilonych objawów astenicznych. Zaleca się planowanie aktywności wymagających koncentracji na okresy dnia, gdy objawy są najmniej nasilone, a w razie potrzeby rozważenie alternatywnych form transportu. Dokumentacja medyczna powinna zawierać potwierdzenie przekazania tych informacji oraz indywidualne zalecenia dotyczące ograniczeń. Podczas wizyt kontrolnych należy oceniać nasilenie asteni i w razie potrzeby rekomendować czasowe powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, szczególnie w początkowym okresie terapii lub po zwiększeniu dawki leku.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
adaptacja organizmu, astenia, charakterystyka produktu leczniczego, czas reakcji, dokumentacja medyczna, działanie niepożądane, farmakoterapia, fulwestrant, funkcje poznawcze, koncentracja, koordynacja wzrokowo-ruchowa, nadmierne zmęczenie, objawy niepożądane, substancja czynna, wizyta kontrolna, zdolności psychomotoryczne -
Wskazania do stosowania
Fulvestrant Fresenius Kabi (250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań) jest selektywnym antagonistą receptorów estrogenowych stosowanym w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi u kobiet po menopauzie z nowotworem ER+. W monoterapii wskazany jest u pacjentek wcześniej nieleczonych hormonalnie oraz u tych z nawrotem lub progresją choroby podczas lub po terapii antyestrogenowej (np. tamoksyfen). W terapii skojarzonej z palbocyklibem preparat stosuje się u kobiet po menopauzie z rakiem HR+, HER2- po wcześniejszym leczeniu hormonalnym. U pacjentek przed i okołomenopauzalnych konieczne jest jednoczesne podawanie agonisty LHRH w celu farmakologicznego wywołania stanu menopauzy, co zwiększa skuteczność terapii.
Preparat dostępny jest w formie przezroczystego, bezbarwnego do żółtego roztworu o lepkości, w ampułko-strzykawce zawierającej 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Zawiera substancje pomocnicze o potencjalnym znaczeniu klinicznym, takie jak etanol (500 mg), alkohol benzylowy (500 mg) oraz benzylu benzoesan (750 mg) na 5 ml roztworu. Precyzyjne kwalifikowanie pacjentek zgodnie z profilem biologicznym nowotworu i historią leczenia jest kluczowe dla optymalizacji efektów terapeutycznych oraz minimalizacji działań niepożądanych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg/5 ml
agonista LHRH, alkohol benzylowy, antyestrogen, benzylu benzoesan, działanie niepożądane, działanie przeciwestrogenowe, fulwestrant, leczenie uzupełniające, okres okołomenopauzalny, progresja choroby, rak piersi, receptor estrogenowy, receptor HER2, receptor hormonalny, receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu, receptor progesteronowy, rozsiany rak piersi, roztwór do wstrzykiwań, tamoksyfen, terapia hormonalna, terapia skojarzona z palbocyklibem, zaawansowany rak piersi