Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Znajomość właściwości farmakokinetycznych fulwestrantu jest kluczowa dla zrozumienia jego działania oraz optymalizacji terapii u pacjentek z rakiem piersi. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację.¹

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, substancja czynna jest powoli wchłaniana do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. W przypadku dawki 500 mg, już w pierwszym miesiącu stosowania obserwuje się osiągnięcie stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji, charakteryzujących się następującymi parametrami: średnia wartość AUC wynosi 475 (33,4%) ng.dni/ml, Cmax 25,1 (35,3%) ng/ml, a Cmin 16,3 (25,9%) ng/ml.²

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, gdzie stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż minimalne stężenie w stanie stacjonarnym. Należy podkreślić, że po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja na lek jest w przybliżeniu proporcjonalna do zastosowanej dawki.³

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach organizmu. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 99%. Główne frakcje białkowe, z którymi wiąże się lek, to lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), małej gęstości (LDL) oraz dużej gęstości (HDL).⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych z kompetycyjnym mechanizmem wiązania z białkami. Nie określono również stopnia wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).⁵

Metabolizm

Proces metabolizmu fulwestrantu nie został jeszcze w pełni poznany. Wiadomo, że zachodzi on poprzez wiele przemian biologicznych, podobnie jak w przypadku endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity, do których należą 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan oraz 3- i 17-glukuroniany, charakteryzują się mniejszą lub porównywalną aktywnością antyestrogenową w stosunku do związku macierzystego.⁶

Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby oraz rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 jest jedynym enzymem z tej grupy biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednak w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie tego leku wydają się odgrywać enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450.⁷

Na podstawie badań in vitro można stwierdzić, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy cytochromu P-450.⁸

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci metabolitów. Podstawową drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, natomiast mniej niż 1% substancji jest wydalane w moczu. Lek charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co sugeruje znaczący udział wątroby w procesie jego eliminacji.⁹

Końcowy okres półtrwania (t1/2) fulwestrantu po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni, co odzwierciedla długotrwałe działanie preparatu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań III fazy wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu u pacjentek w różnym wieku (od 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) oraz należących do różnych grup etnicznych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu. Jest to zgodne z obserwacją, że lek jest wydalany głównie przez wątrobę, a jedynie niewielka jego ilość eliminowana jest przez nerki.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby oceniono w badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki leku o krótkim działaniu podawanej domięśniowo. U pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupy A i B według skali Child-Pugh) obserwowano około 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu do grupy zdrowych uczestników badania.¹³

Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji na lek będzie dobrze tolerowane przez pacjentki. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁴

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu oceniono również w populacji pediatrycznej w ramach badania klinicznego przeprowadzonego wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki otrzymywały lek domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała w odstępach miesięcznych.¹⁵

W badaniu tym geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) wynosiła 4,2 (0,9) ng/ml, a powierzchnia pola pod krzywą AUCss osiągnęła wartość 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo ograniczonej liczby danych, minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się być zbliżone do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹⁶

Charakterystyka leku Fulvestrant Fresenius Kabi

Fulvestrant Fresenius Kabi dostępny jest w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, zawierającego 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Produkt ma postać przezroczystego, bezbarwnego do żółtego, lepkiego roztworu, bez widocznych cząstek stałych.¹⁷

Należy zwrócić uwagę na zawartość substancji pomocniczych o znanym działaniu, które mogą wpływać na stosowanie leku u niektórych pacjentów.¹⁸