Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz działania rakotwórczego tego związku. Badania zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt z wykorzystaniem referencyjnego produktu leczniczego oraz innych produktów zawierających fulwestrant.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach przedklinicznych wykazano, że fulwestrant charakteryzuje się niską toksycznością ostrą po podaniu jednorazowym. W przypadku podawania wielokrotnego, lek był dobrze tolerowany przez wszystkie badane gatunki zwierząt.²

Reakcje w miejscu podania

W miejscu podania zaobserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które były związane z działaniem substancji pomocniczych produktu leczniczego. Warto zauważyć, że w badaniach przeprowadzonych na królikach zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu do miejsca podania soli fizjologicznej stanowiącej próbkę kontrolną.³

Działanie antyestrogenowe

Badania na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu domięśniowo występują objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego oraz narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci. U niektórych psów, które przyjmowały fulwestrant przewlekle (przez okres 12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano, że fulwestrant podawany doustnie i dożylnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym stwierdzono niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym u jednego psa wystąpiło zahamowanie zatokowe. Należy podkreślić, że te reakcje wystąpiły przy stężeniach leku znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne osiągane u ludzi (Cmax >15 razy większe), co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji.^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.”>5}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały, że fulwestrant nie wykazuje działania genotoksycznego.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i jego potencjalne działanie uszkadzające na zarodek i płód badano przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych. Obserwowane efekty wynikały z działania antyestrogenowego leku. U szczurów po podaniu fulwestrantu stwierdzono:⁷

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności w porodzie)
• Zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików, którym podawano fulwestrant, obserwowano:

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego)

Te obserwacje potwierdzają, że fulwestrant ma istotny wpływ na parametry rozrodcze u zwierząt doświadczalnych.⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwa długoterminowe badania dotyczące potencjału rakotwórczego fulwestrantu:

1. Badanie na szczurach (dwuletnie, podanie domięśniowe) – wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni) oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.⁹
2. Badanie na myszach (dwuletnie, podanie doustne codziennie) – przy dawkach 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika, zarówno łagodnych jak i złośliwych.¹⁰

Ocena ekspozycji systemowej

Analizując wyniki ekspozycji układowej (AUC) dla dawek, przy których nie obserwowano działania (NOEL), stwierdzono, że:

• U szczurów ekspozycja była około 1,5-krotnie większa niż oczekiwana ekspozycja u kobiet i 0,8-krotnie większa niż ekspozycja u mężczyzn
• U myszy ekspozycja była około 0,8-krotnie większa niż oczekiwana ekspozycja zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn

Istotnym jest, że indukcja obserwowanych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt aktywnych rozrodczo. Z tego powodu wyniki tych badań nie są uznawane za odpowiednie do określenia bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹¹

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym. Aspekt ten należy uwzględnić przy postępowaniu z lekiem i jego utylizacji.¹²