Gefitinib Synthon
Tabletki powlekane, 250 mg
Produkt leczniczy zawiera 250 mg gefitynibu, substancji czynnej stosowanej w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Tabletki powlekane zawierają także laktozę i sód jako substancje pomocnicze. Lek wykorzystywany jest u dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płuca posiadającym aktywującą mutację EGFR. Stosuje się go w monoterapii w celu zahamowania rozwoju choroby.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Działania niepożądane
Gefitynib Synthon (250 mg) charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, które występują najczęściej w pierwszym miesiącu terapii i są przeważnie odwracalne. Najczęstsze działania niepożądane (≥20%) to biegunka oraz objawy skórne, takie jak wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd. Ciężkie działania niepożądane (3. i 4. stopnia wg CTC) wystąpiły u około 8% pacjentów, a przerwanie leczenia z powodu toksyczności dotyczyło 3%. Szczególną uwagę należy zwrócić na śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która pojawiła się u 1,3% pacjentów i często miała ciężki przebieg, prowadząc w niektórych przypadkach do zgonu. Inne często obserwowane działania obejmują brak łaknienia, zapalenie spojówek, krwawienia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej), podwyższenie aktywności aminotransferaz oraz reakcje skórne o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.
Analiza badań klinicznych III fazy (ISEL, INTEREST, IPASS) oraz danych po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje na zmienną częstość występowania ILD, od 1% do 5,8%, z najwyższą śmiertelnością (38,6%) w japońskiej populacji po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniu INTEREST ILD wystąpiła u 1,4% pacjentów leczonych gefitynibem, a w IPASS u 2,6% pacjentów azjatyckich. Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych jest kluczowe dla oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii. Personel medyczny powinien zgłaszać podejrzewane działania niepożądane do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych lub podmiotu odpowiedzialnego, co umożliwia ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa stosowania gefitynibu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Gefitinib Synthon 250 mg
aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginowa, białkomocz, biegunka, choroba śródmiąższowa płuc, działanie niepożądane gefitynibu, gorączka, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, łysienie, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, nadżerka rogówki, niedrobnokomórkowy rak płuca, niewydolność wątroby, nudności, objaw skórny, obrzęk naczynioruchowy, odwodnienie, osłabienie, perforacja przewodu pokarmowego, pokrzywka, reakcja alergiczna, rumień wielopostaciowy, suchość jamy ustnej, suchość oka, suchość skóry, świąd, trądzik, Wspólna Skala Toksyczności, wymioty, wysypka, wysypka krostkowa, zapalenie jamy ustnej, zapalenie naczyń skórnych, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie powiek, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zespół Stevensa-Johnsona, zmiany paznokci -
Profil bezpieczeństwa leku
Gefitynib jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na potencjalną kumulację leku w mleku, co wymaga przerwania karmienia podczas terapii. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano osłabienie, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Brak danych dotyczących interakcji z alkoholem. U osób starszych nie ma konieczności modyfikacji dawki, jednak ze względu na zwiększone ryzyko śródmiąższowej choroby płuc wymagana jest czujność kliniczna.
W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę gefitynibu można stosować bez zmian przy klirensie kreatyniny powyżej 20 ml/min, natomiast przy klirensie ≤ 20 ml/min zaleca się ostrożność ze względu na ograniczone dane. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza umiarkowaną do ciężką niewydolnością, konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów wątrobowych i rozważenie przerwania leczenia w przypadku istotnego wzrostu enzymów wątrobowych. Terapia wymaga indywidualnego podejścia i ścisłej kontroli stanu klinicznego pacjenta.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Gefitinib Synthon 250 mg
-
Przedawkowanie
Przedawkowanie gefitynibu, choć klinicznie istotne, nie posiada specyficznego antidotum, a leczenie opiera się na terapii objawowej. Standardowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg, natomiast badania fazy I wykazały, że dawki dobowo do 1000 mg (czterokrotność dawki standardowej) prowadzą do nasilenia działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Objawy te mogą wymagać intensywnego leczenia, zwłaszcza biegunka, ze względu na ryzyko odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. W badaniach z dawkami od 1500 mg do 3500 mg podawanymi cotygodniowo, działania niepożądane miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie odbiegały od profilu bezpieczeństwa standardowych dawek.
Interesującym aspektem jest brak proporcjonalnego wzrostu ekspozycji na gefitynib wraz ze zwiększaniem dawki powyżej 1500 mg, co może tłumaczyć względnie łagodny przebieg przedawkowania nawet przy dawkach wielokrotnie przekraczających 250 mg. W praktyce klinicznej kluczowe jest monitorowanie i leczenie objawowe, ze szczególnym uwzględnieniem kontroli biegunki i zmian skórnych. Brak specyficznego antidotum wymaga od lekarza podejścia opartego na wsparciu funkcji życiowych i zapobieganiu powikłaniom wynikającym z działań niepożądanych przedawkowania gefitynibu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Gefitinib Synthon 250 mg
-
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne dotyczące gefitynibu wskazują na potencjalne działania niepożądane, które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych, ale mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. W badaniach na zwierzętach przy ekspozycji porównywalnej do klinicznej stwierdzono zmiany oczne (zanik nabłonka rogówki, ścieńczenie rogówki), nerkowe (martwica brodawek nerkowych) oraz wątrobowe (martwica hepatocytów i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych). Gefitynib wykazuje potencjał do hamowania repolaryzacji mięśnia sercowego, co mogłoby wydłużać odstęp QT, jednak doświadczenia kliniczne nie potwierdziły tego efektu. W badaniach reprodukcyjnych u szczurów dawka 20 mg/kg mc./dobę powodowała zmniejszenie płodności samic oraz obniżenie przeżywalności noworodków, natomiast u królików dawki ≥ 20 mg/kg mc./dobę skutkowały zmniejszoną masą ciała płodów bez wad rozwojowych. Gefitynib przenika do mleka w stężeniach 11-19-krotnie wyższych niż we krwi, co wskazuje na konieczność ostrożności podczas karmienia piersią.
Badania genotoksyczności nie wykazały działania mutagennego gefitynibu, co jest istotne dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania. W dwuletnich badaniach rakotwórczości u szczurów dawka 10 mg/kg mc./dobę wiązała się ze statystycznie znamiennym wzrostem częstości gruczolaka wątroby oraz naczyniakomięsaka węzłów krezki u samic, natomiast u myszy obserwowano zwiększoną częstość gruczolaka wątroby przy średnich i najwyższych dawkach, ze znamiennością statystyczną u samic. Dawki wywołujące te zmiany przekraczały zakres ekspozycji klinicznej, a ich znaczenie kliniczne pozostaje nieznane. Dodatkowo, gefitynib wykazuje potencjał fototoksyczny in vitro, co sugeruje konieczność ochrony przed ekspozycją na promieniowanie UV podczas terapii.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Gefitinib Synthon 250 mg
badanie przedkliniczne, EGFR, fototoksyczność, gefitynib, genotoksyczność, gruczolak wątroby, martwica brodawki nerkowej, nabłonek rogówki, naciek eozynofilowy, naczyniakomięsak krwionośny, odstęp QT, organogeneza, potencjał czynnościowy, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, repolaryzacja mięśnia sercowego, rogówka, toksyczność narządowa, wada rozwojowa, węzeł krezki, zatoka wątrobowa, znakowanie radioizotopowe -
Skład i postać leku
Gefitinib Synthon jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 250 mg gefitynibu jako substancję czynną. Każda tabletka zawiera również 163,5 mg laktozy jednowodnej oraz 1,9 mg sodu, co jest istotne w kontekście pacjentów z nietolerancją laktozy lub wymagających diety niskosodowej. Skład tabletki obejmuje substancje pomocnicze zarówno w rdzeniu (m.in. sodu laurylosiarczan, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K-29/32, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian), jak i w otoczce (alkohol poliwinylowy, makrogol 4000, talk oraz barwniki: tlenki żelaza E172). Tabletki mają charakterystyczny brązowy kolor, są okrągłe i obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „Gefitinib Synthon 250” ułatwiającym identyfikację.
Produkt jest pakowany w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, dostępne w opakowaniach po 30 tabletek lub 30 x 1 tabletka, z okresem ważności wynoszącym 3 lata od daty produkcji. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania, jednak należy przestrzegać standardowych zasad. Niewykorzystane resztki leku powinny być utylizowane zgodnie z lokalnymi przepisami, aby zapobiec niewłaściwemu wykorzystaniu i chronić środowisko. Nie stwierdzono niezgodności farmaceutycznych wpływających na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania Gefitinib Synthon.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Gefitinib Synthon 250 mg
alkohol poliwinylowy, blister, celuloza mikrokrystaliczna, gefitynib, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, laurylosiarczan sodu, makrogol, niedobór laktazy, nietolerancja galaktozy, niezgodność farmaceutyczna, okres ważności, powidon, sód, stearynian magnezu, tabletka powlekana, tlenek żelaza, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy -
Specjalne ostrzeżenia
Decyzja o zastosowaniu gefitynibu w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) powinna być poprzedzona badaniem mutacji EGFR w tkance nowotworowej lub, w przypadku braku dostępu do materiału, w krążącym DNA (ctDNA) z osocza. Badania muszą być wykonane za pomocą czułych i klinicznie zweryfikowanych testów, aby uniknąć fałszywych wyników. U około 1,3% pacjentów leczonych gefitynibem obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ChŚP), która może mieć gwałtowny przebieg i prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka ChŚP to m.in. palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥ 2), zmniejszenie prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), wiek ≥ 55 lat oraz współistniejąca choroba serca. Ryzyko ChŚP jest szczególnie wysokie w pierwszych 4 tygodniach terapii (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9–7,7). W przypadku nasilenia duszności, kaszlu lub gorączki należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć diagnostykę oraz terapię.
Gefitynib może powodować hepatotoksyczność, manifestującą się podwyższeniem aminotransferaz (ALT, AST) i bilirubiny, a w rzadkich przypadkach zapaleniem wątroby lub niewydolnością wątroby, co wymaga okresowej kontroli funkcji wątroby, zwłaszcza u pacjentów z marskością. Interakcje lekowe obejmują induktory CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna), które obniżają stężenie gefitynibu, oraz inhibitory CYP3A4, które mogą je zwiększać, zwłaszcza u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6. Współstosowanie z warfaryną wymaga monitorowania INR/PT z powodu ryzyka krwawień. Leki podnoszące pH soku żołądkowego mogą zmniejszać biodostępność gefitynibu. Należy także zwrócić uwagę na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z czynnikami ryzyka oraz na objawy okulistyczne wskazujące na zapalenie rogówki, które mogą wymagać przerwania terapii. U dzieci leczonych gefitynibem i radioterapią odnotowano przypadki krwawień do OUN, jednak u dorosłych z NDRP nie stwierdzono zwiększonego ryzyka.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Gefitinib Synthon
aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginowa, antagonista receptora H2, choroba śródmiąższowa płuc, czas protrombinowy, dziedziczna nietolerancja galaktozy, glejak pnia mózgu, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, inhibitor pompy protonowej, krążące DNA nowotworu, krwawienie do OUN, marskość wątroby, mutacja EGFR, neutropenia, niedrobnokomórkowy rak płuca, niesteroidowy lek przeciwzapalny, niewydolność wątroby, perforacja przewodu pokarmowego, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, śródmiąższowa choroba płuc, tomografia komputerowa, wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie wątroby, złośliwy glejak -
Właściwości farmakodynamiczne
Gefitinib Synthon jest selektywnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora EGFR, stosowanym w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z obecnością aktywujących mutacji EGFR, takich jak delecje w egzonie 19 oraz mutacja L858R. W badaniu WJTOG3405 wykazano, że gefitynib znacząco wydłuża czas wolny od progresji (HR=0,489; 95% CI: 0,336-0,710) w porównaniu do chemioterapii dwulekowej. Oporność na leczenie rozwija się zwykle po około roku, najczęściej z powodu wtórnej mutacji T790M (około 60% przypadków), co wskazuje na konieczność stosowania inhibitorów ukierunkowanych na tę mutację w kolejnych liniach terapii. Diagnostyka mutacji EGFR może być prowadzona zarówno na materiale z guza, jak i w krążącym DNA nowotworowym (ctDNA), gdzie odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z mutacją wykrytą w obu materiałach wynosi 77% (95% CI: 66-86%), a u pacjentów z mutacją wykrytą tylko w guzie 60% (95% CI: 44-74%).
Badania kliniczne III fazy, takie jak IPASS, INTEREST i ISEL, potwierdziły skuteczność gefitynibu u pacjentów z zaawansowanym NDRP i aktywującymi mutacjami EGFR, zwłaszcza u osób niepalących, z rakiem o utkaniu gruczołowym i kobiet. W badaniu IPASS gefitynib poprawiał czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) oraz jakość życia (QoL) w porównaniu do chemioterapii karboplatyną i paklitakselem, bez istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym. W populacji kaukaskiej badanie IFUM wykazało ORR na poziomie 70% i medianę PFS 9,7 miesiąca, co potwierdza skuteczność leku niezależnie od rasy. Czynniki kliniczne predysponujące do obecności mutacji EGFR to brak palenia tytoniu, rak o utkaniu gruczołowym oraz płeć żeńska, a mutacje EGFR występują częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Gefitinib Synthon 250 mg
amplifikacja genu, angiogeneza, apoptoza, drobnokomórkowy rak płuca, gefitynib, gen PIK3CA, inhibitor kinazy proteinowej, inhibitor kinazy tyrozynowej, krążące DNA nowotworowe, mutacja aktywująca EGFR, mutacja L858R, mutacja T790M, naskórkowy czynnik wzrostu, niedrobnokomórkowy rak płuca, odsetek odpowiedzi obiektywnych, proliferacja komórkowa, przerzuty nowotworowe, przeżycie całkowite, przeżycie wolne od progresji, związki platyny -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas terapii gefitynibem (Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg) obserwuje się ryzyko wystąpienia osłabienia u pacjentów, co może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Osłabienie to może obniżać szybkość reakcji i koncentrację, zwiększając ryzyko wypadków. Lekarz prowadzący powinien szczegółowo omówić z pacjentem potencjalne działania niepożądane, zwłaszcza te wpływające na sprawność psychomotoryczną, oraz zalecić zachowanie szczególnej ostrożności podczas wykonywania czynności wymagających pełnej koncentracji i sprawności.
W ramach standardowej opieki medycznej konieczne jest indywidualne podejście do pacjenta, uwzględniające jego stan ogólny, choroby współistniejące oraz stosowane leki. Lekarz powinien informować o mechanizmie działania gefitynibu, monitorować nasilenie objawów osłabienia oraz rozważyć czasowe powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów w przypadku znacznego pogorszenia sprawności. Personalizacja zaleceń jest kluczowa, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta podczas terapii produktem Gefitinib Synthon 250 mg.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Gefitinib Synthon 250 mg
-
Wskazania do stosowania
Gefitinib Synthon w dawce 250 mg w postaci tabletek powlekanych jest wskazany do monoterapii dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których potwierdzono obecność aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej receptora EGFR (EGFR-TK). Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wykonanie badania molekularnego potwierdzającego mutację EGFR-TK, gdyż skuteczność leku jest ściśle związana z jej obecnością. Pacjenci bez potwierdzonej mutacji nie powinni być leczeni gefitynibem ze względu na brak korzyści terapeutycznych. Lek działa poprzez selektywne hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej EGFR, co prowadzi do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych.
Tabletka zawiera 250 mg substancji czynnej – gefitynibu, a także 163,5 mg laktozy jednowodnej oraz 1,9 mg sodu, co należy uwzględnić u pacjentów z nietolerancją laktozy lub na diecie niskosodowej. Gefitinib Synthon jest dostępny w formie brązowych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek powlekanych z oznaczeniem „Gefitinib Synthon 250”. Ze względu na mechanizm działania i profil bezpieczeństwa, lek stosuje się wyłącznie w monoterapii, bez łączenia z innymi metodami przeciwnowotworowymi w tym samym czasie.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Gefitinib Synthon 250 mg