Właściwości farmakokinetyczne
Gefitinib Synthon 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu

Gefitynib Synthon jest stosowany w postaci tabletek powlekanych zawierających 250 mg substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gefitynib charakteryzuje się umiarkowanie wolnym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu pojawia się zazwyczaj po 3-7 godzinach od momentu przyjęcia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów onkologicznych wynosi 59%.²

Istotne jest, że pokarm nie wpływa znacząco na ekspozycję organizmu na gefitynib. Natomiast pH soku żołądkowego ma istotne znaczenie dla wchłaniania leku. Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że utrzymywanie pH soku żołądkowego powyżej 5 powoduje zmniejszenie ekspozycji na gefitynib o 47%. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane zaburzoną rozpuszczalnością gefitynibu w środowisku żołądka.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję substancji czynnej do tkanek. Gefitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 90%. Substancja czynna wiąże się głównie z albuminami osocza oraz kwaśną α1-glikoproteiną.⁴

Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka P-glikoproteiny (Pg-p), które odpowiada za transport przezbłonowy leku.⁵

Metabolizm

Gefitynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Na podstawie badań in vitro ustalono, że głównymi izoenzymami cytochromu P450 uczestniczącymi w metabolizmie tlenowym gefitynibu są CYP3A4 oraz CYP2D6.⁶

W wyniku procesów metabolicznych powstaje wiele metabolitów gefitynibu. W pełni scharakteryzowano pięć metabolitów obecnych w wydzielinach oraz osiem występujących w osoczu. Głównym metabolitem jest O-desmetylogefitynib, który wykazuje 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR w porównaniu do substancji macierzystej. Metabolit ten nie wykazuje również działania hamującego wzrost komórek guza w badaniach na modelach mysich. Z tego względu przypuszcza się, że O-desmetylogefitynib nie odgrywa istotnej roli w klinicznym działaniu gefitynibu.⁷

Badania in vitro wykazały, że O-desmetylogefitynib powstaje przy udziale enzymu CYP2D6. Znaczenie tego enzymu w metabolizmie gefitynibu potwierdzono w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników o określonym genotypie CYP2D6. U osób ze słabą aktywnością metaboliczną tego enzymu (osoby wolno metabolizujące) nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu w osoczu. Mimo że zakresy ekspozycji na gefitynib u osób wolno i szybko metabolizujących częściowo się pokrywały, to średnia ekspozycja na lek była dwukrotnie większa u osób wolno metabolizujących. Ta zwiększona ekspozycja może mieć istotne znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane gefitynibu są zależne od dawki i poziomu ekspozycji.⁸

Badania in vitro wykazały również, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. Ponadto, w badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby gefitynib indukował enzymy ani istotnie hamował aktywność innych enzymów cytochromu P450.⁹

Wydalanie

Gefitynib jest wydalany z organizmu głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem. Mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej oraz jej metabolitów.¹⁰

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania (t₁/₂) u pacjentów onkologicznych wynosi 41 godzin. Dzięki takiemu okresowi półtrwania, podawanie gefitynibu raz na dobę powoduje 2-8-krotną kumulację leku, a stan stacjonarny ekspozycji jest osiągany po podaniu 7-10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenie gefitynibu w osoczu utrzymuje się na poziomie 2-3-krotnie wyższym przez całą dobę między kolejnymi dawkami.¹¹

Parametry farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Czynniki demograficzne

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pacjentów onkologicznych nie wykazały istnienia zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem gefitynibu w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą czy wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).¹²

Zaburzenia czynności wątroby

W otwartym badaniu fazy I z udziałem pacjentów z marskością wątroby o różnym nasileniu (według klasyfikacji Child-Pugh) oceniano wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę gefitynibu. Po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zaobserwowano zwiększoną ekspozycję na lek we wszystkich grupach pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu do osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby ekspozycja na gefitynib była średnio 3,1-krotnie większa. Należy zaznaczyć, że u żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, natomiast u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane gefitynibu są zależne od dawki i ekspozycji.¹³

W innym badaniu, które objęło 41 pacjentów z guzami litymi, oceniano farmakokinetykę gefitynibu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby oraz z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi według Common Toxicity Criteria na podstawie wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) spowodowanymi przerzutami do wątroby. Wykazano, że przy podawaniu gefitynibu w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmaxss) oraz ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były porównywalne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami sugerują, że ekspozycja na gefitynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵