Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Gefitinib Synthon należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01XE02. Stanowi on selektywny, małocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z obecnością aktywujących mutacji EGFR.¹

Mechanizm działania

Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor, EGF) oraz jego receptor EGFR (znany również jako HER1 lub ErbB1) odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu i podziału zarówno komórek prawidłowych, jak i nowotworowych. Obecność aktywującej mutacji EGFR w komórce nowotworowej stanowi istotny czynnik stymulujący proliferację komórkową, hamujący apoptozę, zwiększający produkcję czynników angiogenezy oraz ułatwiający powstawanie przerzutów.²

Gefitynib działa wybiórczo na domenę kinazy tyrozynowej receptora EGFR, wykazując skuteczność terapeutyczną u pacjentów z nowotworami posiadającymi aktywującą mutację w tej domenie, niezależnie od rzutu leczenia. Co istotne, u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie nie zaobserwowano znaczącego klinicznie działania leku.³

Wrażliwość na mutacje EGFR

Istnieją przekonujące dane potwierdzające wrażliwość na gefitynib w przypadku najczęściej występujących aktywujących mutacji EGFR. Do tych mutacji należą delecje w egzonie 19 oraz mutacja L858R. W badaniu porównującym gefitynib do dwulekowego schematu chemioterapii, iloraz ryzyk (HR) dla czasu wolnego od progresji wyniósł 0,489 (95% CI: 0,336; 0,710) w badaniu WJTOG3405.⁴

W odniesieniu do rzadziej występujących mutacji, dostępne dane są bardziej ograniczone. Wyniki badań wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są związane z wrażliwością na leczenie gefitynibem. Natomiast mutacja punktowa T790M oraz insercje w egzonie 20 są związane z mechanizmami oporności na gefitynib.⁵

Mechanizmy oporności

W większości przypadków NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR z czasem rozwija się oporność na leczenie gefitynibem. Mediana czasu do progresji choroby wynosi około 1 roku. W około 60% przypadków oporność jest spowodowana wtórną mutacją T790M. W takich sytuacjach można rozważyć zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR ukierunkowanych na T790M jako leczenia kolejnego rzutu.⁶

Inne potencjalne mechanizmy oporności związane z leczeniem produktami blokującymi przekazywanie sygnału dla EGFR obejmują:

• Przewodzenie sygnału alternatywnymi szlakami, np. poprzez amplifikację genów HER2 i MET
• Mutacje genu PIK3CA
• Zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca (obserwowana w 5-10% przypadków)⁷

Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

W badaniu IFUM analizowano status mutacji zarówno w materiale pobranym z guza nowotworowego, jak i w próbkach krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z osocza, wykorzystując zestaw testowy Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów uczestniczących w badaniu, możliwa była ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego u 652 pacjentów.⁸

Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy na obecność mutacji zarówno w guzie nowotworowym, jak i w ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%). Natomiast u pacjentów z dodatnim wynikiem wyłącznie w guzie nowotworowym, ORR wyniósł 60% (95% CI: 44% do 74%).⁹

Podobne wyniki uzyskano w zaplanowanej a priori analizie zwiadowczej obejmującej podgrupę pacjentów z Japonii, włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy (nie z osocza) przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) (n=86). Czułość w tym badaniu wyniosła 43,1%, a swoistość 100%.¹⁰

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Leczenie pierwszego rzutu

Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzenia azjatyckiego z zaawansowanym NDRP (stadium IIIB lub IV) o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili.<sup data-drug="Gefitinib Synthon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili 11

Wyniki oceny jakości życia w badaniu IPASS różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem, u znacząco większej liczby pacjentów zaobserwowano poprawę jakości życia i złagodzenie objawów raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem.¹²

Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały obserwacje uzyskane w skalach FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) i LCS (Lung Cancer Subscale).¹³

Badanie IPASS wykazało, że u wcześniej nieleczonych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EGFR, zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich jak:

• Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)
• Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR)
• Jakość życia (QoL)
• Szybkość ustępowania objawów choroby

Wszystkie te korzyści odnotowano przy nieistotnej statystycznie różnicy w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z terapią karboplatyną/paklitakselem.¹⁴

Pacjenci uprzednio leczeni

Randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST przeprowadzono u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z przerzutami, którzy wcześniej otrzymywali leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem a docetakselem (75 mg/m²) w zakresie przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji oraz odsetka odpowiedzi obiektywnych.¹⁵

Kolejne randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. W badaniu tym porównywano gefitynib z najlepszym leczeniem objawowym do placebo z najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużał przeżycia, natomiast wyniki przeżycia różniły się w zależności od statusu palenia tytoniu i rasy pacjentów.¹⁶

Badanie IFUM

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z NDRP z aktywującą mutacją w genie EGFR. Głównym celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest podobna u pacjentów rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są zbliżone do uzyskanych w badaniu IPASS.¹⁷

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna

W analizie badań klinicznych nad gefitynibem, przeprowadzonej wśród 786 pacjentów rasy kaukaskiej, zidentyfikowano niezależne czynniki kliniczne wskazujące na prawdopodobieństwo występowania mutacji EGFR. Do tych czynników należą:

• Brak palenia tytoniu w wywiadzie
• Rak o utkaniu gruczołowym
• Płeć żeńska¹⁸

Warto podkreślić, że guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.¹⁹