Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Gefitinib Synthon

Podczas decyzji o zastosowaniu produktu Gefitinib Synthon w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) kluczowe jest wykonanie badań diagnostycznych w kierunku obecności mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w tkance nowotworowej. W przypadku braku możliwości oceny materiału z guza nowotworowego, dopuszczalne jest wykorzystanie krążącego DNA nowotworu (ctDNA) uzyskanego z osocza krwi pacjenta. Dla zapewnienia wiarygodności wyników i uniknięcia fałszywie dodatnich lub ujemnych rezultatów, badanie statusu mutacji EGFR powinno być przeprowadzone przy użyciu wyłącznie sprawdzonych, solidnych i czułych testów o udowodnionej skuteczności klinicznej.¹

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc. Choroba ta może mieć gwałtowny początek i w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu. W przypadku nasilenia objawów takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy natychmiast przerwać leczenie gefitynibem i rozpocząć odpowiednią diagnostykę. Jeśli rozpoznanie ChŚP zostanie potwierdzone, konieczne jest zaprzestanie stosowania gefitynibu oraz wdrożenie właściwego postępowania terapeutycznego.²

Japońskie badanie farmakoepidemiologiczne, obejmujące 3159 pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, zidentyfikowało następujące czynniki ryzyka rozwoju ChŚP, niezależnie od zastosowanego leczenia:³

• Palenie tytoniu⁴
• Zły stan ogólny (PS ≥ 2)⁴
• Potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%)⁴
• Krótki czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy)⁴
• Istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc⁴
• Wiek ≥ 55 lat⁴
• Współistniejąca choroba serca⁴

Analizy wykazały zwiększone ryzyko ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią, szczególnie w pierwszych 4 tygodniach leczenia (skorygowany współczynnik szans OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7). W późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8).⁵

Czynniki zwiększające ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła ChŚP podczas leczenia gefitynibem lub chemioterapią to:⁶

• Palenie tytoniu⁶
• Potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%)⁶
• Istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc⁶
• Wiek ≥ 65 lat⁶
• Znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50%)⁶

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

Podczas leczenia gefitynibem obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej oraz stężenia bilirubiny. Niezbyt często zmiany te manifestowały się jako zapalenie wątroby. Odnotowano pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, które w niektórych sytuacjach prowadziły do zgonu.⁷

Zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby u wszystkich pacjentów. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu gefitynibu u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Gefitinib Synthon.⁸

Badania wykazały, że u pacjentów z marskością wątroby dochodzi do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu.⁹

Interakcje z innymi lekami

Substancje indukujące CYP3A4: Leki zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany, preparaty zawierające ziele dziurawca Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm gefitynibu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności terapii gefitynibem.¹⁰

Inhibitory CYP3A4: U pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Dlatego w przypadku wprowadzania leczenia inhibitorem CYP3A4 konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem występowania działań niepożądanych związanych z gefitynibem.¹¹

Warfaryna: U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib obserwowano przypadki krwawień i/lub zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Z tego powodu u pacjentów leczonych równocześnie tymi lekami należy regularnie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).¹²

Leki wpływające na pH soku żołądkowego: Preparaty powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, co może prowadzić do obniżenia jego skuteczności. Podobny efekt mogą wywoływać leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib.¹³

Winorelbina: Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.¹⁴

Inne specjalne ostrzeżenia

Laktoza: Gefitinib Synthon zawiera laktozę (jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej). Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.^{15 16}

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia lekarzowi wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia ze względu na ryzyko odwodnienia. W przypadku pojawienia się tych objawów, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁷

Zaburzenia okulistyczne: Jeżeli u pacjenta wystąpią nagłe objawy takie jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te ulegną nasileniu, należy niezwłocznie skierować pacjenta do okulisty. Objawy te mogą wskazywać na zapalenie rogówki. W przypadku potwierdzenia wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu. Jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia, należy rozważyć całkowite zaprzestanie stosowania gefitynibu.¹⁸

Ryzyko krwawienia do OUN: W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i radioterapii u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku zakończone zgonem). Dodatkowy przypadek krwawienia śródczaszkowego wystąpił u dziecka z wyściółczakiem leczonego gefitynibem w monoterapii. Należy jednak podkreślić, że u dorosłych pacjentów z NDRP leczonych gefitynibem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawień do OUN.¹⁹

Perforacja przewodu pokarmowego: U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. W większości przypadków perforacja wiązała się z obecnością dodatkowych czynników ryzyka, takich jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, zaawansowany wiek, palenie tytoniu lub obecność przerzutów nowotworowych w jelicie w miejscu perforacji.²⁰